Matchmaking med konsekvenser

De fleste menneskelige tumorer har én ting til fælles:De rummer drastisk øgede mængder af de såkaldte Myc-proteiner. Dyreforsøg viser, at så høje Myc-koncentrationer bidrager til at forårsage kræft. Men Myc-proteiner har ikke kun skadelige egenskaber, de er også afgørende i raske celler:Fungerer som "transkriptionsfaktorer", de kontrollerer aktiviteten af ​​et begrænset antal gener. Mange af disse gener aktiveret af Myc er essentielle for vækst og spredning af normale celler, så Myc er uundværlig for normal menneskelig udvikling.

Hvordan nøjagtigt Myc-proteiner virker inde i tumorceller har hidtil været ukendt. Forskere fra universitetet i Würzburg har nu afsløret vigtige detaljer om disse processer. Undersøgelsen ledes af Dr. Peter Gallant, teamleder ved Institut for Biokemi og Molekylærbiologi. Forskerne præsenterer resultaterne af deres arbejde i Proceedings of the National Academy of Sciences .

For høje Myc-niveauer forårsager malignitet

"Myc-proteiner binder til deres målgener gennem veldefinerede molekylære interaktioner, som typisk indeholder en nøjagtigt defineret sekvens af nukleotider, Peter Gallant forklarer det grundlæggende i sin undersøgelse. Men når Myc-proteiner forekommer i meget højere koncentrationer, de vil binde til stort set alle aktive gener og derved yderligere forstærke aktiviteten af ​​disse gener, som så er med til at den ramte celle bliver kræft.

"En sådan adfærd er meget usædvanlig for transkriptionsfaktorer og var umulig at forklare i molekylære termer indtil videre, " biokemikerens detaljer. Ifølge Gallant, videnskabsmænd har tidligere været forbløffet over spørgsmålet om, hvordan en transkriptionsfaktor, som normalt kun genkender korte nukleotidsekvenser, kan binde til alle gener - også til sådanne gener, der ikke indeholder denne nukleotidsekvens i første omgang.

Et enzym fungerer som facilitator

Forskerne fandt forklaringen, da de undersøgte andre proteiner, der også binder til alle gener – de enzymer, der læser alle gener og transskriberer dem til RNA:RNA-polymeraser og de tilhørende hjælpeproteiner, der er vigtige for polymeraseaktivitet. Dette inkluderer "polymeraseassocieret faktor 1"-komplekset, kort PAF1 kompleks, som består af fem proteiner. Det gav Gallant og hans team svar på Mycs usædvanlige opførsel.

Forskerne brugte frugtfluer (Drosophila melanogaster) som modelsystem til deres undersøgelser. "Myc-proteiner i disse insekter virker meget på samme måde som pattedyr, men de tilsvarende eksperimenter er nemmere og mere effektive at udføre her, " forklarer Gallant. En genetisk screening viste, at PAF1-komplekset er vigtigt for Myc-aktiviteten – især for Mycs evne til at aktivere specifikke målgener og stimulere cellevækst.

Avancerede biokemiske og molekylærbiologiske analyser, inklusive genomomfattende sekvensanalyser - den såkaldte "næste-generations sekventering" - kaster derefter lys over funktionen af ​​PAF1-komplekset:At være en "polymerase-associeret faktor, dette kompleks er placeret ved stort set alle aktive gener. På samme tid, det er i stand til at binde til Myc-proteinet. "Dette rekrutterer Myc-proteiner til aktive gener og kan yderligere booste deres aktivitet, " forklarer Gallant. Denne stimulerende effekt ser ud til at være vigtig, især ved forhøjede Myc-niveauer.

Yderligere faktorer spiller ind

I deres eksperimenter, forskerne viste, at mens ødelæggelsen af ​​PAF1-komplekset markant svækker Myc-proteinernes binding til deres målgener, det fjerner det ikke fuldstændigt. "Dette peger på det faktum, at der er andre faktorer, der bidrager til rekrutteringen af ​​Myc på samme måde som PAF1-komplekset, Gallant forklarer, og han siger, at der for nylig blev identificeret et andet protein, som har lignende grundlæggende funktioner, når man læser gener, som PAF1-komplekset, og som samtidig også binder til Myc og rekrutterer dette protein til adskillige gener.

Derfor, forskerne antager, at der findes flere sådanne generelle faktorer, der bidrager til Mycs binding til alle gener, og som er vigtige især for unormalt forhøjede Myc-niveauer.

Ny tilgang til lægemiddeludvikling

Würzburg-forskerne mener, at deres resultater ikke kun er af biokemisk, men også af medicinsk relevans, da Myc-proteiner spiller en nøglerolle i kræftudviklingen. "Hidtil har det været umuligt at udvikle lægemidler, der specifikt hæmmer aktiviteten af ​​Myc-proteiner, " forklarer Gallant. Han er håbefuld, at de nyligt opdagede interaktioner præsenterer potentielle nye mål for udvikling af lægemidler, der selektivt blokerer Myc.