Forskere studerer patobiologien af ​​antibiotika-bireaktioner

Du får en infektion, du får penicillin – og så kan du få hæmoragisk diarré. Denne sjældne, men ekstremt ubehagelige bireaktion kan relateres til enterotoksinet tilivalline produceret af en almindelig tarmbakterie. Østrigske forskere har nu undersøgt toksinets biosyntetiske vej og præsenteret resultaterne i tidsskriftet Angewandte Chemie . Deres resultater giver vigtig indsigt i patobiologien af ​​antibiotika-bireaktioner og afslører multifunktionaliteten af ​​bakterielle toksiner.

Nogle bakterier er følsomme over for penicillin, andre er ikke. Når patienter tager antibiotika for at ødelægge skadelige mikroorganismer, deres egen tarmmikrobiota lider. Hvis den indførte ubalance fører til en overvækst af bakterier, der selv producerer toksiner, tarm- og stofskifteforstyrrelser kan følge. I et tværfagligt samarbejde, Ellen Zechner fra universitetet i Graz, Østrig, og hendes kolleger har forsket i, hvilken rolle penicillin-resistent Klebsiella oxytoca enterobacterium spiller i antibiotika-associeret hæmoragisk colitis (AAHC).

De identificerede først en metabolit tilivalline som et kritisk enterotoksin, som i højere doser, beskadiger tarmepitelet og kan fremkalde colitis. Overraskende nok, tilivalline deler sin kemiske struktur med en klasse af jordbakteriemetabolitter kaldet pyrrolobenzodiazepiner, som er i kliniske forsøg for deres antitumoregenskaber. Efter at have identificeret genklyngen for tilivalline syntese, forskerne udførte omfattende biomolekylære og molekylærgenetiske eksperimenter for at spore den komplette biosyntetiske vej for tilivalline.

Tilivalline mangler selv den DNA-skadelige aktivitet af dets antitumor antibiotiske slægtninge, fordi det kemiske sted, der er afgørende for DNA-interferens, er blokeret. Imidlertid, Zechner og kolleger fandt ud af, at kilden til blokeringen, en indol, går kun ind i den biosyntetiske vej ved dens ende. Tilivalline-prækursoren uden indol, som dengang hed tilimycin, viste sig at være et mere potent cytotoksin end tilivallin. Overraskende nok, den endelige tilsætning af indolen til tilimycin sker spontant, uden hjælp fra noget enzym. "Klebsiella oxytoca er i stand til at producere to pyrrolobenzodiazepiner med forskellige funktioner afhængigt af tilgængeligheden af ​​indol, " sagde forskerne. Indol forekommer naturligt i den menneskelige tarm.

Begge resultater, belysningen af ​​den biosyntetiske vej og opdagelsen af ​​tilimycin som en stabil mellemmetabolit, der er endnu mere giftig for menneskelige celler, har vigtige fysiologiske og farmakologiske implikationer. Først, den bedre forståelse af AAHC-patogenesen kan føre til nye behandlingsskemaer og strategier til at undgå eller lindre antibiotikabireaktioner. Og for det andet, den usædvanlige Klebsiella -vej til de kræftfremkaldende strukturer kan inspirere forskere til at udvikle nye fremgangsmåder til produktion af kræftlægemidler.