Nye histonmodifikationer kobler metabolisme til genaktivitet

Forskere fra Helmholtz Zentrum München og Ludwig-Maximilians-Universität München (LMU) har opdaget, at to nye klasser af histonmodifikationer kobler cellulær metabolisme til genaktivitet. Undersøgelsen blev offentliggjort i Naturens strukturelle og molekylære biologi .

DNA er viklet omkring proteiner kaldet histoner, som tjener til at pakke DNA'et inde i cellekernen og spiller en vigtig rolle i reguleringen af ​​genekspression. Histonproteiner kan modificeres med små kemiske grupper, hvoraf mange er produkter af cellulær metabolisme. Ved at forringe eller forbedre transskription, disse modifikationer er i stand til at påvirke genaktivitet.

Selvom dette kunne give en potentiel mekanisme, hvorigennem vores miljø - for eksempel den mad, vi spiser - kan føre til ændringer i genekspression, det er stadig uklart, hvordan histonmærker virkelig er koblet til cellulær metabolisme, og hvordan dette kan påvirke kromatinorganisation og genaktivitet.

I dette studie, Robert Schneiders team fra Institute of Functional Epigenetics (IFE) ved Helmholtz Zentrum München og LMU så på to nye modifikationer, propionylering og butyrylering (dvs. tilføjelsen af ​​propionyl- og butyrylgrupper til histonproteinerne). Forskerne fandt ud af, at propionyl- og butyrylgrupper kan være til stede på histon H3, specifikt ved lysinrest 14 (H3K14).

Propionat og butyrat er produkter af fedtsyremetabolisme

Ifølge undersøgelsen disse modifikationer markerer specifikt højt udtrykte gener og deres tilstedeværelse ændres ved metaboliske ændringer, for eksempel ved faste. Forskerne viste også, at histonpropionylering kan drive transkription i reagensglasset (in vitro), hvilket tyder på, at det er et stimulerende mærke, der er i stand til at få gener til at blive udtrykt, når det er til stede. "Interessant nok, propionat og butyrat er produkter af fedtsyremetabolisme," forklarer Robert Schneider. "Dette betyder, at disse histonmodifikationer kan være en måde, hvorigennem cellens metaboliske tilstand er forbundet med kromatinarkitektur."

En måde, hvorpå histonmodifikationer fremkalder biologiske reaktioner, er ved at blive genkendt af specifikke proteiner, såkaldte "læsere". Ved at bruge en kombination af pulldown-assays og massespektrometri, holdet identificerede de specifikke læseproteiner for disse nye mærker. Tilføjelsen af ​​disse mærker som reaktion på fedtsyremetabolisme og binding af læseproteinerne ændrer signaturen af ​​kromatin og dermed dets funktionelle tilstand. "Disse resultater er særligt vigtige med hensyn til stofskiftesygdomme, som diabetes og fedme," sagde Schneider. "Vores mål nu er at studere rollen af ​​disse nye gen-omskiftere i sygdomsmodeller."

Resultaterne tyder på en mulig rolle for histonpropionylering i metabolisk signalering og sygdom, da propionyl-CoA-carboxylase (det enzym, der nedbryder denne co-faktor) er impliceret i metaboliske sygdomme og faktisk ændrer histonpropionylering.