Mikrobielt mordmysterium opklaret

Immunceller kaldet "dræberceller" målretter mod bakterier, der invaderer kroppens celler, men hvordan gør de det så effektivt? Bakterier kan hurtigt udvikle resistens mod antibiotika, alligevel ser det ud til, at de ikke så let har været i stand til at unddrage sig dræberceller. Dette har fået forskere til at blive interesseret i at finde ud af den nøjagtige mekanisme, som dræberceller bruger til at ødelægge bakterielle angribere.

Selvom en måde, hvorpå dræberceller kan udløse bakteriel død, er ved at påføre oxidativ skade, det er endnu slet ikke forstået, hvordan dræberceller ødelægger bakterier i miljøer uden ilt.

Nu, for første gang, forskere har fanget dræberceller på fersk gerning i færd med mikrobielt mord, observere dem, mens de systematisk dræbte tre stammer af mikrober:E. coli og de bakterier, der er ansvarlige for at forårsage Listeria-infektion og tuberkulose. Processen påfører bakterieceldød uanset om miljøet indeholder ilt eller ej.

Deres resultater, udgivet i Celle , afsløre, at dræberceller virker metodisk, skyde dødelige enzymer ind i bakterier for at "programmere" en fuldstændig intern nedbrydning og celledød.

Forskerne, fra Boston Children's Hospital, Wistar Institute og University of Michigan (U-M), brugte en lige så systematisk tilgang til at gøre opdagelsen.

"Vi tog tre bakterier, der er meget forskellige - og for at se, hvilke proteiner der blev ødelagt af dræberceller - målte vi deres proteinniveauer før, under og efter de blev angrebet, " siger Judy Lieberman, MD, PhD, af Boston Children's Program in Cellular and Molecular Medicine (PCMM), som er medseniorforfatter på undersøgelsen.

Proteiner er kritiske for livet, fordi de styrer brugen af ​​næringsstoffer og produktionen af ​​cellemaskineri, som bakterier har brug for for at overleve.

"Hver bakteriestamme har omkring 3, 000 proteiner, og vi så, at - i alle tre bakteriearter - omkring fem til 10 procent af disse proteiner blev skåret ned af dræbercellernes dødsinducerende enzym, kaldet granzyme B, "Siger Lieberman." Hvis du lavede en liste over de proteiner, som bakterier absolut havde brug for for at overleve, det ville være en lille liste - interessant nok, dette ser ud til at være identisk med granzym B's hitliste. "

Dødeligere end antibiotika

For at levere det fatale slag af granzyme B, dræberceller opsøger overflademarkører på kroppens celleoverflader, der kan indikere, at en bakteriel invaderer har taget ophold inde i cellen. Dræberceller låser sig derefter fast på den inficerede celle og bruger et enzym til at skabe en lille pore i cellens overflade, hvorigennem de injicerer granzym B. Når granzym B kommer ind i cellen, det passerer ind i den invaderende bakterie og ødelægger i det væsentlige kritiske proteiner for celleoverlevelse såvel som dens ribosomer, de stykker af bakteriers cellulære maskineri, der faktisk laver proteiner.

"Bakteriens ribosomer falder fra hinanden og holder op med at fungere, " siger Lieberman, også professor i pædiatri ved Harvard Medical School.

Det er som om bakteriens indre livsfabrik ikke kun mister tegningerne til de dele, den skal lave, men lider også af et katastrofalt mekanisk svigt af dets samlebånd.

"Ved at opdage de bakterielle proteiner, som dræberceller tager ud, ' vi har identificeret potentielle terapeutiske mål, der kan bane vejen for en ny klasse af antimikrobielle lægemidler, " foreslår Lieberman.

"Vi har en enorm krise med antibiotikaresistens lige nu, fordi de fleste lægemidler, der behandler sygdomme som tuberkulose eller listeria, eller patogener som E.coli, ikke er effektive, "sagde Sriram Chandrasekaran, PhD, co-senior forfatter til undersøgelsen fra U-M, i en pressemeddelelse. "Så, der er et enormt behov for at finde ud af, hvordan immunsystemet gør sit arbejde. Vi håber at designe et lægemiddel, der går efter bakterier på lignende måde."

Vigtigt, uanset hvor mange gange forskerne udsatte bakterierne for granzym B, bakterierne udviklede ikke resistens mod sit dødelige angreb. Det er muligt, at den eneste måde, bakterier kan overleve på, er at camouflere sig selv, så dræberceller ikke kan "se" dem og skyde granzym B ind i dem.

Lieberman leder nu efter de specifikke mekanismer, hvorved bakterier kan undslippe dræberceller. Hun undersøger også, hvordan lignende "dødsveje" træder i kraft i svampe og parasitter, som dem, der forårsager malaria.