Forskere visualiserer strukturen af ​​nøgle-DNA-reparationskomponenten med næsten atomær opløsning

Celler replikerer kontinuerligt for at reparere og erstatte beskadiget væv, og hver division kræver duplikering af DNA. Efterhånden som DNA duplikeres, fejl opstår uundgåeligt, resulterer i skader, hvis den ikke er repareret, kan føre til cellulær død.

Ved det første antydning af DNA-skade, et protein kendt som en ATR-kinase aktiverer cellens indbyggede reparationssystem. Forskere har nu afbildet dette protein med hidtil uset opløsning, og begynder at forstå dens reaktion på DNA-skader. Forskerne har publiceret den strukturelle beskrivelse i Videnskab den 1. dec.

"ATR-proteinet er den apikale kinase til at klare DNA-skader og replikationsstress, " sagde Gang Cai, en professor i biovidenskab ved University of Science &Technology i Kina i Hefei, Kina, og hovedforfatteren på papiret. "Det har længe været et centralt spørgsmål at bestemme aktiveringsmekanismen for ATR-kinase - hvordan den reagerer på DNA-skade, og hvordan den aktiveres."

Cai og hans team brugte elektronmikroskopi til at afbilde Mec1-Ddc2 komplekset ved 3,9 ångström, som er omkring otte gange størrelsen af ​​et enkelt heliumatom. Komplekset findes i gær og svarer til det humane ATR-protein og dets cellesignalerende proteinpartner, EN TUR.

ATR-kinasen er et af seks proteiner, der er ansvarlige for at opretholde cellens sundhed. Når denne familie af proteiner identificerer et problem, såsom DNA-skader, de igangsætter de nedstrømssignaler, der er nødvendige for at reparere skaden.

"Kryo-elektronmikroskopi af Mec1-Ddc2 med state-of-the-art instrumentering har resulteret i et elektrontæthedskort ved nær-atomisk opløsning, " sagde Cai, bemærker, at det forbedrede kort har bekræftet og udvidet tidligere fund.

ATR har længe været et potentielt terapeutisk mål, ifølge Cai. Den højopløselige strukturelle information afslørede regulatoriske steder for ATR-kinasen, som er klar til at aktiveres ved første antydning af DNA-skade. At belyse denne mekanisme kunne hjælpe med udviklingen af ​​nye terapeutiske midler.

"Gærmedlemmets struktur minder meget om den menneskelige modparts struktur, " sagde Cai, henleder opmærksomheden på den væsentlige lighed i den detaljerede arkitektur. "Vi mener, at informationen erhvervet fra gæren Mec1-Ddc2 kaster lys over arkitekturen og mekanismen af ​​[det] menneskelige ATR-ATRIP kompleks."

Cai og hans team afbilder nu gæren Mec1-Ddc2 og dens menneskelige pendant på forskellige aktiveringspunkter. De planlægger at udvikle mere specifikke og effektive ATR-hæmmere for at undersøge muligheden for at forbedre kræftbehandlinger.