DNA-løkker skaber, hvad Whitehead Institute-forskere kalder "isolerede kvarterer" for gener og deres promotorer og forstærkere. Kredit:Steven Lee/Whitehead Institute
Transkription - læsning af et segment af DNA til en RNA-skabelon til proteinsyntese - er fundamental for næsten alle cellulære processer, herunder vækst, reagere på stimuli, og reproduktion. Nu, Whitehead Institute-forskere har forbedret vores forståelse af, hvordan transskription kontrolleres, og hvilken rolle transskriptionsfaktorer spiller i processen.
Paradigmeskiftet, beskrevet i en artikel online den 7. december i tidsskriftet Celle , hængsler på et lille protein, der spiller en nøglerolle i genomets struktur og giver os ny indsigt i, hvordan ændringer i kontrollen af transskription og genekspression kan føre til sygdom.
Transskription har flere vigtige aktører, som alle skal være på det rigtige sted på det rigtige tidspunkt:transskriptionsmaskineriet, transskriptionsfaktorer, initiativtagere, og forstærkere. Efter den eksisterende model, transkriptionsfaktorer er proteiner, der binder til forstærkerregioner af genomet og rekrutterer transkriptionsmaskineriet til promotor-DNA-regionerne, som så starter genernes transskription.
"Vi har altid antaget, at transkriptionsfaktorernes rolle var at rekruttere transskriptionsmaskineriet til gener for at tænde dem eller slukke dem, " siger Richard Young, medlem af Whitehead Insistute og professor i biologi ved MIT. "Men vi havde aldrig forestillet os, at de transkriptionsfaktorer, vi har undersøgt i tre årtier, faktisk bidrager til genomets struktur. Og som en konsekvens, de regulerer gener. Så vi ser nu på genomer som proteiner:De skal foldes passende sammen for at kontrollere gener."
Forskere har vidst, at genomets struktur - hvordan det bøjer og folder - er afgørende for effektivt at komprimere to meter DNA ind i hver menneskelig celle, hvilket svarer til at pakke en streng ti fodboldbaner lang ind i et rum på størrelse med en marmor. Men indtil for nylig, forskere har ikke haft de nødvendige værktøjer til at værdsætte denne arkitekturs betydning i finkontrol af genekspression eller studere genomets struktur på steder, der er klar til transskription.
I 2014 Young og hans laboratorium fastslog, at dele af genomet ligger i loop-baserede strukturer, skabe isolerede kvarterer, der bringer forstærkere, initiativtagere, og gener i umiddelbar nærhed. Hver løkke er bundet i toppen af et par molekyler, kaldet CTCF, der er bundet sammen. Denne struktur er afgørende for korrekt genkontrol:Hvis sløjfestrukturen er brudt, genekspression er ændret, og celler kan blive syge eller dø.
I den aktuelle forskning, Young sammen med de første forfattere Abraham Weintraub og Charles Li kiggede nærmere på et protein, der er velkendt, men ikke godt forstået:Yin Yang 1 (YY1). Hundredvis af videnskabelige artikler har knyttet YY1-dysfunktion til sygdomme som virusinfektioner, Kræft, og gigt, og alligevel frembragte undersøgelserne tilsyneladende modstridende observationer af YY1's funktion.
Ifølge Young og kolleger, YY1 er en unik transkriptionsfaktor, der optager både forstærkere og promotorer, er afgørende for celleoverlevelse, og findes i næsten alle celletyper hos mennesker og mus. Ligesom CTCF, YY1 kan også parre sig selv og binde til DNA for at danne løkker, der forbedrer DNA-transkription.
"YY1 udtrykkes bredt, og det er nødvendigt for at etablere enhancer-promotor-løkker i flere celletyper, " siger Weintraub. "Det er dens opgave, ikke rekruttere transskriptionsapparatet. Når strukturen oprettet af YY1 fjernes, genomet er ikke længere foldet ordentligt, genkontrollen går tabt, og transkriptionen af de berørte gener er væsentligt formindsket, som kan forårsage dysfunktion."
Denne model af YY1's funktion kunne forklare dens forbindelse med en række forskellige sygdomme. Tidligere i år, Forskere rapporterede YY1-syndrom - et genetisk syndrom, der forårsager kognitive handicap hos mennesker med mutationer i deres YY1-gen.
Ifølge Young, YY1 er sandsynligvis ikke den eneste transkriptionsfaktor med denne loop-dannende rolle, og hans laboratorium vil lede efter yderligere faktorer med lignende funktioner.
"YY1 er højst sandsynligt bare den første, og der er sikkert en flok samarbejdspartnere, der har lignende roller, " siger Young. "I stedet for den klassiske funktion, som vi troede, disse transkriptionsfaktorer havde - at interagere med transskriptionsapparatet og give instruktioner om, hvor meget eller hvor lidt af et gens transkript, der skal produceres - samler de regulatoriske elementer med genet. Hele opgaven med disse transskriptionsfaktorer er bare at skabe struktur. Vi er ved at indse, at de ting, der danner fysiske strukturer, er meget vigtigere, end vi havde værdsat."
Denne historie er genudgivet med tilladelse fra MIT News (web.mit.edu/newsoffice/), et populært websted, der dækker nyheder om MIT-forskning, innovation og undervisning.
Sidste artikelUndervurderede mikrober får nu æren for at holde to job nede i jorden
Næste artikelFremtiden for afgrødeteknik