Forskere afslører fejlsikker struktur af enzym knyttet til Alzheimers, Kræft

Ligesom millioner af amerikanere, Postdoc ved Harvard Medical School, Tom Seegar, kæmpede, da han så flere familiemedlemmer falde fra Alzheimers sygdom.

"At se dem begynde at miste det, vi værdsætter mest - vores sind og evne til at tænke - var især smertefuldt, " han sagde.

Seegars ønske om at gøre en forskel for mennesker med Alzheimers var med til at motivere ham i løbet af et femårigt projekt til bedre at forstå et molekyle forbundet med sygdommen – og giver ekstra mening til det, han opdagede.

Arbejde med kolleger hos HMS og rundt om i verden, Seegar har afsløret atomstrukturen af ​​ADAM10, et molekyle, der spiller en afgørende rolle i sund celle-til-celle kommunikation, men hvis funktionsfejl også har været impliceret i neurodegeneration, nogle brystkræftformer og astma.

Holdets resultater, udgivet 7. december in Celle , beskrive en fejlsikker mekanisme, der forhindrer den sakse-lignende ADAM10 i at skære proteiner med opgivelse. ADAM10's struktur havde også en overraskelse i vente.

At se den detaljerede form af ADAM10 uddyber forskernes forståelse af, hvordan molekylet fungerer normalt og giver et grundlag for at undersøge, hvordan det går skævt.

"Vi viser forskerne, hvordan ADAM10 faktisk ser ud, " sagde Seegar, der arbejder i Stephen Blacklows laboratorium og er førsteforfatter til undersøgelsen. "Vi er nødt til at værdsætte dens atomare struktur for at forstå, hvordan den udfører sit normale arbejde, og hvordan den går ned ad en vej mod dysfunktion."

Opdagelsen sætter scenen for udviklingen af ​​lægemidler, der virker specifikt på ADAM10 til at behandle de sygdomme, det giver næring.

"Nogle gange er der en forsinkelse mellem grundforskning og dens anvendelser på menneskers sundhed, men hvis vi ikke har en dyb forståelse af, hvordan fundamentale biomolekyler virker, vi skyder i mørket, når det kommer til at designe terapier, " sagde Blacklow, undersøgelsens seniorforfatter og Gustavus Adolphus Pfeiffer professor og formand for Institut for Biologisk Kemi og Molekylær Farmakologi ved HMS.

ADAMs familie

ADAM10 er blot en af ​​22 ADAM'er fremstillet af menneskekroppen. Forkortelse for "en disintegrin og metalloproteinase, " Disse enzymer stikker typisk ud af cellemembraner og hjælper celler med at reagere på deres miljø ved at fjerne nøgleproteiner på celleoverfladen.

For eksempel, når en Notch -receptor på overfladen af ​​en celle modtager en besked fra en nærliggende celle, ADAM10 skærer Notchs tøjring, initiering af en kæde af begivenheder, der tillader beskeden at passere ind i den modtagende celle.

I hjernen, ADAM10 udfører også noget fancy knivarbejde for at behandle et molekyle kaldet amyloid precursorprotein, eller APP. APP er mest berømt for at være kilden til amyloid beta, det plakdannende stof, der menes at drive Alzheimers sygdom. Men APP bliver kun giftig, når den behandles af beta- og gammasekretase-enzymer. Når visse ADAM-familiemedlemmer kendt som alfa-sekretaser gør jobbet, inklusive ADAM10, det resulterende produkt danner ikke amyloid og ser ud til at være harmløst – eller endda beskyttende.

I betragtning af disse og andre roller i sundhed og sygdom, forskere har forsøgt at finde ud af:Hvordan interagerer ADAM10 præcist med forskellige kritiske molekyler? Hvad forhindrer det i at skære hvert eneste protein i syne? Kan et lægemiddel designes til at manipulere ADAM10 uden at påvirke andre ADAM'er eller lignende enzymer? Kunne ADAM10 kun boostes i hjernen eller kun i nærvær af APP, at fremme ugiftig APP-behandling og samtidig bevare ADAM10s andre aktiviteter, som Notch -signalering, på normale niveauer?

Ved at tage et billede af ADAM10, Seegar og kolleger har gjort det lettere for forskere at tackle disse spørgsmål.

1 værd, 000 ord

ADAM10 trodsede forventningerne, da den endelig blev fanget på kamera – eller rettere, på røntgenkrystallografi.

"Det lignede ikke, hvad vi forventede baseret på ADAM22, "det eneste andet ADAM-familiemedlem, hvis struktur videnskabsmænd har dechifreret, sagde Blacklow. Det lignede heller ikke sine nærmeste ikke-ADAM-fætre, såsom et enzym i slangegift. Det matchede ikke nogen forudsigende modeller, enten.

"En vigtig lektie her er, at forudsigelser uden eksperimenter nogle gange kan misdirigere dig, " sagde Blacklow, "selv i en tid, hvor vores forudsigelsesevne bliver stadig mere overbevisende."

Mens ADAM22 ligner en bold og en kop, ADAM10 fremkalder mere en pilespidsform, ifølge Seegar, eller en søhest, ifølge Blacklow.

Holdets kritiske fund afslørede, at efter at unge ADAM10 har skåret en lille smule af fra sin forkant for at skabe sin modne form, den bølger ikke bare ukontrolleret rundt, "giver hvert protein på celleoverfladen en klipning, " sagde Blacklow. I stedet, et såkaldt cysteinrigt domæne dækker lommen, der indeholder ADAM10's ivrige klinger, kun afsløre saksen, når den rigtige stimulus kommer.

"Den vedligeholder ADAM10 i en behersket, eller inaktiv, stat, " sagde Seegar. "Vi var ikke de første til at forestille sig en sådan fejlsikker, men vi var de første til at vise det."

I det væsentlige, holdet demonstrerede, at ADAM10 har en "forretningsmæssig ende" holdt i skak af en "regulatorisk ende, " sagde Blacklow.

Næste, forskerne ønsker at finde ud af, hvordan lommen bliver afsløret, og hvordan ADAM10 genkender APP, blandt andre spørgsmål.

I mellemtiden, de har gjort ADAM10's strukturelle detaljer offentligt tilgængelige, "så alle, der ønsker at udvikle behandlinger for Alzheimers, kan få adgang til det, " sagde Blacklow.