Mød de små maskiner i celler, der massakrerer vira

Når vira inficerer kroppens celler, disse celler står over for et vanskeligt problem. Hvordan kan de ødelægge vira uden at skade sig selv? Forskere ved University of Utah Health har fundet et svar ved at visualisere en lille cellulær maskine, der hakker viraernes genetiske materiale i stykker. Deres forskning viser, hvordan maskinen opdager ubudne gæster og behandler dem til destruktion for at beskytte celler og forhindre spredning af infektion.

"Bekæmpelse af vira er afgørende for overlevelse, " siger Brenda Bass, Ph.D., fremtrædende professor i biokemi ved U of U Health, der ledede undersøgelsen sammen med adjunkt Peter Shen, Ph.D. "Det er fascinerende at se, hvordan biologien har udviklet sig til at løse dette problem." Deres resultater vil blive offentliggjort online i tidsskriftet Videnskab den 21. dec.

bas, Shen og deres kolleger undersøgte en sådan specialiseret maskine, et protein fra den almindelige frugtflue, Drosophila melanogaster . Nu hvor forskerne ved, hvordan flueproteinet virker, de kan muligvis bruge nogle af de samme tricks til at overvinde vira, der forårsager sygdomme hos mennesker.

Ved første øjekast, det "L"-formede protein, passende navn Dicer, ligner ikke noget særligt. Men sæt det ved siden af ​​virus, og dens machete-lignende egenskaber kommer til live. Virus spreder infektion ved at replikere og kopiere deres genomiske materiale inde i cellen, og under denne proces lave dobbeltstrenget RNA (dsRNA). Dicer befrier cellen for den fornærmende ubuden gæst ved at gribe fat i det reb-lignende dsRNA, hakke den i stykker, mens den ruller den ind.

En lille forskel mellem viralt og cellulært dsRNA er ansvarlig for at give virussen væk som en uønsket ubuden gæst. Enderne af begge strenge af viralt dsRNA er lige, mens en streng af cellulært dsRNA er en anelse længere i slutningen.

"Dicer skal være forsigtig med, hvad den ødelægger, for ellers ville den lukke cellen ned, " forklarer kandidatstuderende og førsteforfatter Niladri Sinha. "At se, hvordan Dicer fungerer, besvarer et langvarigt spørgsmål om, hvordan antivirale receptorer kan skelne mellem 'selv' fra 'ikke-selv'."

Denne ejendom er vigtig af mere end én grund. Som en del af normal cellefunktion, Dicer skærer dsRNA lavet af cellen, også. For første gang, denne undersøgelse viser, at denne enkelte maskine behandler dsRNA fra vira ved hjælp af en helt anden mekanisme.

På en måde, dette nye syn på Dicer har været næsten 20 år undervejs. Da Bass først begyndte at undersøge proteinet, hun bemærkede, at det havde en region kendt som helicase-domænet. Men i alle de år, ingen vidste hvorfor. Det var ren nysgerrighed, der fik hende til at samarbejde med Shen for at afgøre, om det at se proteinet kunne hjælpe dem med at besvare det spørgsmål.

For at gøre det, de flash-frøs og analyserede Dicer ved hjælp af kryo-elektronmikroskopi, årets nobelprisvindende teknologi. På trods af brugen af ​​avancerede metoder, det var ikke let at få et billede af proteinets interaktion med viralt RNA. Dicer er lille selv efter cryo-EM-standarder. Plus, den bøjer og bevæger sig, gør det svært at fastlægge.

Forskerne overvandt disse vanskeligheder ved at bruge biokemi til at fange parret i definerede positurer, og derefter tage hundredtusindvis af billeder. De opdagede, at det mystiske helicase-domæne definerer den hidtil ukendte mekanisme til at ødelægge virus:det genkender den ubudne gæst og ruller den ind lige før drabet. Vigtigt, når helicasen griber fat i det virale materiale, den tør ikke give slip, forbedre sine chancer for at udrydde infektion.

"Det, jeg elsker ved det her, er, at vi ikke anede, hvordan enzymet virkede. Bare ved at se på det, vi stødte på noget uventet, " siger Shen.

Det er muligt, at Dicer kun fungerer på denne måde i fluer. Men biologi har for vane at genbruge værktøjer, der fungerer godt. "Jeg er sikker på, at folk vil tænke, at måske under visse betingelser, eller i nærvær af yderligere proteinfaktorer, menneskelige Dicer kunne opføre sig som fluens." En sådan opdagelse kunne give forskere nye måder at kontrollere virusinfektioner på, og vores krops reaktion på infektion.

Denne forskning vil blive offentliggjort som "Dicer bruger forskellige moduler til at genkende dsRNA-termini" i Videnskab den 21. december, 2017.