Den lyse side af et infektiøst protein:Stresssensorer fremmer gærcelleoverlevelse

Prioner er selvformerende proteinaggregater, der kan overføres mellem celler. Aggregaterne er forbundet med menneskelige sygdomme. Ja, patologiske prioner forårsager kogalskab og hos mennesker Creutzfeldt-Jakobs sygdom. Aggregeringen af ​​prionlignende proteiner er også forbundet med neurodegeneration som ved ALS. Regionerne inden for prionlignende proteiner, der er ansvarlige for deres aggregering, blev kaldt prionlignende domæner. På trods af den vigtige rolle, som prionlignende domæner spiller i menneskelige sygdomme, en fysiologisk funktion er forblevet gådefuld. Forskere ved Max Planck Institute of Molecular Cell Biology and Genetics (MPI-CBG), bioteknologicenteret i TU Dresden (BIOTEC), og Washington University i St. Louis, USA har nu for første gang identificeret en godartet, omend biologisk relevant funktion af priondomæner som proteinspecifikke stresssensorer, der tillader celler at tilpasse sig og overleve miljøbelastninger. Afdækning af den fysiologiske funktion er et væsentligt første skridt mod at lukke et hul i forståelsen af ​​priondomænernes biologiske rolle og deres transformation til en patologisk sygdomsfremkaldende tilstand.

Opdagelserne blev offentliggjort i Videnskab .

Aggregeringen af ​​prionlignende proteiner er forbundet med menneskelige sygdomme. Deres smitsomme adfærd kan sammenlignes med spredningen af ​​en virusinfektion. Dette rejser spørgsmålet om, hvorfor evolution har holdt disse proteiner rundt:er disse sekvenser gode til noget? I deres undersøgelse, holdet omkring forskningsgruppeleder prof. Simon Alberti fra MPI-CBG fokuserede på gær prionproteinet Sup35, som har en lang historie som rollemodel for prionforskning. De fandt ud af, at prion-domænet i Sup35 fungerer som en stresssensor, der udløser dannelsen af ​​beskyttende proteindråber og geler, når celler udsættes for barske forhold.

Når celler er stressede, fordi de er udsultet af næringsstoffer, deres energiniveau falder. Dette fører til et fald i den cytosoliske pH-værdi - cellerne forsures. Som svar, celledeling stopper, metabolismen lukker ned, og cellerne går i standby-tilstand. Når stressen er ovre, celler skal hurtigt omprogrammere deres stofskifte og genstarte vækst og deling. Professor Simon Alberti og hans kolleger fandt ud af, at domænet Sup35 prion er vigtigt for stressoverlevelse. "Vi fandt ud af, at celler, der mangler priondomænet, viser en vækstdefekt, når de kommer sig fra stress", opsummerer Titus Franzmann, undersøgelsens første forfatter. Forskerne opdagede, at priondomænet af Sup35 registrerer den sure pH-værdi i cytosolen og derefter driver dannelsen af ​​proteindråber, der beskytter Sup35 mod skade. "For at opbevare proteinet kan dråberne endda rykke ind i en gelignende struktur", siger medforfatter Marcus Jahnel fra biofysikgruppen af ​​prof. Stephan Grill ved BIOTEC. Disse proteindråber - der dannes i cytoplasmaet svarende til kondenserende vanddråber - kan opløses igen, gør det muligt for cellen at genbruge Sup35-proteinet, når det genstarter væksten. Derudover kolleger fra Washington University i St. Louis forudsagde sekvenserne af de aminosyrer, der er ansvarlige for, at Sup35 registrerer ændringer i den cytoplasmatiske pH-værdi. I denne sammenhæng, Rohit Pappu, Edwin H. Murty professor i biomedicinsk teknik ved Washington University, bemærkede, at:"Afsløring af de molekylære komponenter, der giver disse adaptive evner hos Sup35, har også vigtige konsekvenser for forståelse af celler på et molekylært niveau og vedtagelse af disse principper for opbygning af syntetiske systemer".

Fra et evolutionært synspunkt, Sup35-kondensaterne er virkelig interessante, da de er bevaret blandt fjernt beslægtede gær, der divergerede for næsten 400 millioner år siden. Dette tyder på, at dråbe- og geldannelse kan være en forfædres funktion af Sup35 priondomænet. Titus Franzmann konkluderer:"Undersøgelsen tyder på, at priondomæner er proteinspecifikke stresssensorer, der tillader celler at reagere på specifikke miljøforhold. På den måde vi kunne for første gang vise en positiv funktion af et priondomæne, der ofte kun har været forbundet med sygdomsfremkaldende aggregater. Så måske er det grunden til, at evolutionen har holdt dem så længe."