Forstå, hvordan en celle bliver til en person, med matematik

Vi tager alle udgangspunkt i en enkelt celle, det befrugtede æg. Fra denne celle tager et menneske form gennem en proces, der involverer celledeling, celledifferentiering og celledød, som i sidste ende består af over 37 billioner celler på tværs af hundreder eller tusinder af forskellige celletyper.

Selvom vi i store træk forstår mange aspekter af denne udviklingsproces, kender vi ikke mange af detaljerne.

En bedre forståelse af, hvordan et befrugtet æg bliver til billioner af celler for at danne et menneske, er primært en matematisk udfordring. Det, vi har brug for, er matematiske modeller, der kan forudsige og vise, hvad der sker.

Problemet er, at vi ikke har en – endnu.

Inden for teknik er matematisk modellering og computermodellering nu afgørende - et fly bliver testet i computersimuleringer længe før den første prototype overhovedet er bygget. Men bioteknologi er stadig i vid udstrækning afhængig af en kombination af forsøg og fejl – og serendipity – for at komme med nye behandlinger og terapier.

Så denne mangel på matematiske modeller er en stor flaskehals for bioteknologi. Men den spæde disciplin inden for syntetisk biologi, hvor en matematisk model ville være ekstremt nyttig til at forstå den potentielle effektivitet af nye designs, er afgørende – hvad enten det er til stoffer, enheder eller syntetisk væv.

Dette er grunden til, at matematiske modeller af celler, især af hele celler, i vid udstrækning betragtes som en af ​​de store videnskabelige udfordringer i dette århundrede.

Men gør vi fremskridt? Det korte svar er ja, men vi er nogle gange nødt til at se bagud for at gå fremad.

I 1950'erne beskrev den britiske biolog og matematiker Conrad Hal Waddington celleudvikling som en marmor, der rullede ned ad et bakket landskab. Dalene svarer til, at celler bliver til typer – hud, knogler, nerveceller – og bakkerne, der deler dalene, svarer til tidspunkter i udviklingsprocessen, hvor en celles skæbne vælges.

Da marmoren hviler i bunden af ​​dalen, er den blevet en specialiseret celle med en defineret funktion.

"Valg" her er et vagt udtryk og refererer til de mange intracellulære molekylære processer, der ligger til grund for cellulær funktion og adfærd.

Hos mennesker kan omkring 22.000 gener og deres produkter påvirke cellulær dynamik. Til sammenligning er antallet af gener i bakterier meget mindre – Escherichia coli, den vigtigste bakteriemodelorganisme, har omkring 4.500 gener, der påvirker, hvordan denne celle reagerer på miljøet.

Landskabet af bakker og dale beskrevet af Waddington forsøger at opsummere og forenkle den samordnede handling af disse tusindvis af gener, som påvirker formen, ujævnheden, antallet af dale og bakker og andre aspekter af landskabet.

Nu viser det sig, at Waddingtons landskab er mere end blot en metafor. Det kan kobles til matematiske beskrivelser.

Vi identificerer dalbundene med stabile tilstande:overladt til sig selv, vil marmoren (eller den udifferentierede celle) placeret i dalbunden forblive der for evigt. Men hvis marmoren står på en bakketop, vil selv en lille forstyrrelse føre til, at den løber ned ad skråningen ind i en bestemt dal.

Matematikere i 1970'erne tog dalkonceptet og udviklede en gren af ​​matematikken med det stemningsfulde navn "katastrofeteori."

Denne teori overvejer, hvordan stærkt befrugtede matematiske "landskaber" kan ændre sig, og enhver kvalitativ ændring kaldes en "katastrofe" eller i mindre følelsesladet sprog en "singularitet."

Halvtreds år senere har matematikere og beregningsforskere genopdaget disse landskabsmodeller i helt nye applikationer.

Fordi vi nu kan måle genekspression (eller aktivering) i enkelte celler, kan vi se, at de interne molekylære processer er som celler, der krydser et bakket landskab.

Så vi kan nu forbinde landskabsmodellen med eksperimentelle data på en måde, som Waddington kun kunne drømme om.

At koble genernes aktivitet til landskabsmodellen er blevet et aktivt og spændende forskningsområde. Vi håber at bruge dette til at forstå, hvordan celler bevæger sig hen over dette landskab, fra en enkelt befrugtet ægcelle til tusindvis af fuldt differentierede celletyper i et voksent menneske.

Et problem, der har fået lidt opmærksomhed, er, hvordan tilfældigheden (eller støjen) af molekylære processer inde i celler påvirker landskabet og dynamikken i celler i landskabet.

Dette er kernen i vores nylige forskning offentliggjort i Cell Systems , hvor vi udforsker, hvordan denne molekylære støj dybt kan påvirke dynamikken. Vores forskerhold, støttet af et ARC Australian Laureate Fellowship, har til formål at udvikle en tilgang, der inkorporerer tilfældighed i et system, der kan kontrollere og forme landskabet.

I landskabsterminologi kan molekylær støj flytte dale og bakker – den kan endda få dale til at forsvinde eller danne nye dale og bakker, ændre retningen, mens den tilføjer eller fjerner potentielle destinationer for vores metaforiske marmor.

Hvis vi oversætter dette tilbage til biologiens sprog, betyder det, at celletyper, der kunne eksistere i støjfrie (eller støjsvage) systemer, kan forsvinde, når først støj påvirker systemet, og omvendt.

Støj betyder noget.

Det er ikke kun en besvær eller gene - støj påvirker de typer celler, der kan eksistere i en organisme. Håbet er, at vi kan bruge den voksende mængde af enkeltcellede molekylære data og koble dette sammen med matematiske modeller, der tager hensyn til både den indviklede dynamik af genregulering og cellulære processer, såvel som virkningerne af støj.

Vores ultimative mål er at udvikle en komplet matematisk model af biologiske celler.

Indtil videre har vi en matematisk model for kun én celletype (ud af 100 millioner eller deromkring), den lille bakterie Mycoplasma genitalium, som giver os mulighed for at studere og lave testbare forudsigelser om dens adfærd.

Dette er nu ved at ændre sig gennem matematiske og beregningsmæssige biologers arbejde.

Vores forskergruppe samarbejder med forskere rundt om i verden for at tackle det komplekse, men vi mener, at det er et opnåeligt mål med at modellere enhver celletype, inklusive de mange menneskelige celler.

En af de vigtigste indsigter, der giver os denne tillid, er, at biologi bruger og genbruger meget lignende molekylære mekanismer på tværs af hele livets træ.

Vores afstamning fra en fælles fælles forfader er et af de grundlæggende principper i biologi, og vi kan udnytte dette til at gøre vores arbejde lettere:Når vi først har en model for én organisme, vil den næste være lettere at modellere, og så videre.

De evolutionære forhold mellem arter betyder, at vi kan låne indsigt fra andre arter. Og i en flercellet organisme, hvor alle celler stammer fra et enkelt befrugtet æg, kan vi låne indsigt fra andre celletyper, når vi udfylder hullerne i vores organismemodeller. + Udforsk yderligere

Matematiske metoder til analyse af enkeltcellede transkriptomiske data