Hæmning af det vigtigste metaboliske enzym viser løfte mod melanom

Forskere ved Sanford Burnham Prebys, ledet af Ze'ev Ronai, Ph.D., har for første gang vist, at hæmning af et centralt metabolisk enzym selektivt dræber melanomceller og stopper tumorvækst. Udgivet i Nature Cell Biology , kan disse resultater føre til en ny klasse af lægemidler til selektiv behandling af melanom, den mest alvorlige form for hudkræft.

"Vi fandt ud af, at melanom er afhængig af et enzym kaldet GCDH," siger Ronai, professor og direktør for det NCI-udpegede Cancer Center på Sanford Burnham Prebys. "Hvis vi hæmmer enzymet, fører det til ændringer i et nøgleprotein, kaldet NRF2, som får sin evne til at undertrykke kræft. Nu er vores mål at finde et lægemiddel, eller lægemidler, der begrænser GCDH-aktivitet, potentielt nye terapeutiske midler mod melanom. ."

Fordi tumorer vokser hurtigt og kræver masser af næring, har forskere undersøgt måder at udsulte kræftceller på. Hvor lovende denne tilgang end kan være, har resultaterne været mindre end fantastiske. Når man nægter én fødekilde, finder kræftsygdomme uvægerligt andre.

GCDH, som står for Glutaryl-CoA Dehydrogenase, spiller en væsentlig rolle i metaboliseringen af ​​lysin og tryptophan, aminosyrer, der er essentielle for menneskers sundhed. Da Ronai-laboratoriet begyndte at undersøge, hvordan melanomceller genererer energi fra lysin, fandt de ud af, at GCDH var missionskritisk.

"Melanomceller 'spiser' lysin og tryptofan for at producere energi," siger Sachin Verma, Ph.D., en postdoc-forsker i Ronai-laboratoriet og førsteforfatter af undersøgelsen. "Men udnyttelse af energi fra denne vej kræver kræftceller for at slukke giftigt affald, der produceres under denne proces. Det er en seks-trins proces, og vi troede, at cellerne ville have brug for alle seks enzymer. Men det viser sig, at kun et af disse enzymer er afgørende, GCDH. Melanomceller kan ikke overleve uden GCDH-delen af ​​vejen."

Yderligere udforskning viste, at inhibering af GCDH i en dyremodel gav NRF2 kræftundertrykkende egenskaber.

"Vi har længe vidst, at NRF2 både kan være en driver og en undertrykker af kræft," siger Ronai. "Vi vidste bare ikke, hvordan vi konverterer NRF2 fra en driver til undertrykkerfunktion. Vores nuværende undersøgelse identificerer svaret."

Forskerne fandt også ud af, at inhibering af GCDH var ret selektiv for melanom-tumorer. Lignende indsats i lunge-, bryst- og andre kræftformer havde ingen effekt, sandsynligvis fordi disse kræftformer kan være afhængige af andre enzymer.

Fra et terapeutisk synspunkt afslører undersøgelsen flere mulige muligheder. Selvom dyremodeller uden GCDH dybest set var normale, kunne de ikke tolerere en kost med højt proteinindhold. Dette er væsentligt, fordi nogle melanompatienters tumorer også er lave i GCDH. I betragtning af enzymets rolle i behandlingen af ​​proteiner, mener forfatterne, at GCDH-fattige tumorer også kan være sårbare over for fødevarer med højt proteinindhold, hvilket skaber en potentiel diætbehandling. Derudover kan reduktion af GCDH-niveauer i tumorer suppleres med udvalgte proteindiæter.

GCDH-hæmning viser signifikant terapeutisk løfte. Fordi normale celler uden GCDH for det meste er upåvirkede, ville GCDH-hæmmere være ret specifikke for melanomceller. Ronai-laboratoriet arbejder nu sammen med forskere ved Conrad Prebys Center for Chemical Genomics i Sanford Burnham Prebys for at identificere små molekyle GCDH-hæmmere, der kunne være udgangspunktet for fremtidige melanombehandlinger.

"I undersøgelsen brugte vi genetiske tilgange til at hæmme GCDH, som giver proof of concept til at søge efter små molekyler inhibitorer," siger Verma. "Vi søger faktisk aktivt efter potentielle lægemidler, der kan hæmme GCDH, som ville være kandidater til nye melanomterapier." + Udforsk yderligere

Sultende tumorer ved at blokere glutaminoptagelsen