Hvordan mitokondriel dysfunktion fører til for tidlig aldring og sygdom

Forskere ved University at Buffalo og deres samarbejdspartnere har udviklet kraftfulde nye måder at studere og potentielt vende de cellulære mekanismer, der forårsager mitokondriesygdomme og for tidlig aldring.

Mitokondrier giver den største del af den energi, som celler har brug for for at fungere normalt, så genetiske defekter i mitokondrier kan forårsage alvorlige sygdomme, der kan være ødelæggende, hvis de ikke fanges og behandles tidligt.

Men præcis hvordan disse mitokondrielle defekter fører til sygdom og aldring er ikke blevet godt forstået. Et papir udgivet i dag i Aging Cell afslører for første gang sammenhængen mellem mitokondrielle defekter og nøglesignaler i ældningsprocessen. I en separat Nature Communications papir, beskriver forskerne, hvordan en ny teknik, de udviklede baseret på optogenetik, kan hjælpe med at genoprette normal funktion til unormale mitokondrielle interaktioner.

Mitokondrier og telomerer

Den aldrende celle papir forbinder for første gang mitokondriel dysfunktion med afkortningen af ​​telomerer, en vigtig biomarkør for for tidlig aldring.

"Telomerer er specialiserede DNA-sekvenser, der fungerer som hætter, der stabiliserer enderne af kromosomerne," forklarede Taosheng Huang, MD, Ph.D., professor og chef for afdelingen for genetik i afdelingen for pædiatri på Jacobs School of Medicine and Biomedical Videnskaber ved UB.

"Afkortningen af ​​telomerer betragtes generelt som en vigtig biomarkør for aldring, men i lang tid kendte ingen mekanismen. Nu er vi i stand til at forbinde mitokondriel dysfunktion direkte med afkortningen af ​​telomerer," siger Huang, avisens seniorforfatter. .

Eksperimenterne blev udført med en type musemodel kaldet Polg "mutator", hvor musene bærer en specifik genetisk defekt, der accelererer hastigheden af ​​mitokondrielle DNA-mutationer.

"Vi var også i stand til at vise hos mennesker, hvordan en enkelt nukleotidændring i mitokondrielt DNA, der specifikt er forbundet med dårlig funktion af mitokondrier og forårsager pædiatriske mitokondrielle lidelser, kan fremskynde aldring," sagde Huang. "Vi fandt ud af, at reaktive iltarter på grund af mitokondriers dårlige funktion fører til øget DNA-skade over tid."

Artiklen er den første, der viser, at de mitokondrielle DNA-mutationer i denne model producerer hurtigere aldring, som demonstreret af DNA-uret, som estimerer et individs biologiske alder i henhold til særlige kemiske markører i DNA'et.

Huang bemærkede, at forskningen er resultatet af et vellykket samarbejde mellem alle forfatterne, inklusive Steve Horvath, Ph.D., professor i human genetik og biostatistik ved UCLA, som udviklede DNA-uret, samt Patricia Opresko, Ph.D., lektor ved University of Pittsburgh og Sabine Mai, Ph.D., fra University of Manitoba, begge eksperter i telomerer og telomerskader.

Jesse Slone, Ph.D., en tidligere postdoc i Huangs laboratorium ved Cincinnati Children's Hospital Medical Center og nu forskningsassistent professor ved Department of Pediatrics ved UB, er medførsteforfatter. Yderligere medforfattere er fra Nanchang University og Cincinnati Children's Hospital Medical Center.

Orchestrering af cellulære interaktioner

Udgivet den 25. juli, Nature Communications papir afslører, hvordan optogenetik, som bruger lys til at manipulere cellulær aktivitet, kan bruges som et værktøj, ikke kun til at studere, men også til at orkestrere cellulære organelinteraktioner i realtid.

Artiklen fokuserer på mitokondriel dynamik, de processer, som disse organeller konstant gennemgår for at opretholde en sund balance i cellen. De engagerer sig i fission, hvor en mitokondrier deler sig i to, og fusion, hvor to smelter sammen til én. En ubalance i en celle mellem de to typer processer kan føre til mitokondriesygdom.

"I Nature Communications papir, beskriver vi en teknologi, som vi udviklede, som giver os mulighed for for første gang direkte at manipulere interaktionerne mellem mitokondrier og andre organeller i cellen," sagde Huang.

"Ved at bruge optogenetik til at fremtvinge en fysisk interaktion mellem mitokondrier og en anden cellulær komponent, lysosomet, var vi i stand til at genoprette mitokondrierne til en mere normal størrelse, mens vi også forbedrede deres energiproduktionsfunktioner," forklarede Huang. "Vi mener, at dette nye fund kan bruges som grundlag for fremtidig diagnose og behandling af denne gruppe af sygdomme."

Arbejdet blev gjort muligt ved brug af en kraftfuld billedteknologi kaldet strukturel belysningsmikroskopi (SIM) tilgængelig på University of Cincinnati, hvor Huang begyndte denne forskning, før han tog sin nuværende stilling ved UB. SIM giver mulighed for ekstrem høj opløsning i realtid i levende celler. + Udforsk yderligere

Ny aldringsrelateret molekylær vej opdaget