Det låste bibliotek:Tendinose får celler til at omorganisere deres DNA forkert

Forestil dig, at du prøver at udføre et arbejde, og alle de oplysninger, du skal bruge for at gøre det, er i nogle få bøger på biblioteket. Bortset fra, at disse bøger er tilfældigt arrangeret sammen med alle de andre bøger på hylderne i hele bygningen. Uden den vitale information fra de bøger, du ledte efter, ville du ikke udføre dit job særlig godt.

Dette er den situation, som forskere ved Perelman School of Medicine ved University of Pennsylvania fandt, da de studerede cellekernen inde i bindevæv, der forværredes som følge af tendinose. Sygdomsrelaterede forstyrrelser i de miljøer, som celler eksisterer i, forårsagede omorganiseringen af ​​genomet - som er summen af ​​en organismes DNA-sekvenser - inde i cellens kerne, hvilket ændrede den måde, cellerne fungerede på og gjorde dem ude af stand til at omorganisere deres DNA-oplysninger i den rigtige vej igen. Disse resultater, offentliggjort i dag i Nature Biomedical Engineering , pege på muligheden for nye behandlinger – såsom små molekyle terapier – for at bringe en slags bibliotekar ind, der kunne genoprette orden i de berørte celler.

"Dette er virkelig vigtigt, fordi forskningen for første gang fortæller os, at syge bindevævsceller ændrer den fysiske struktur af deres genomer og holder op med at reagere på normale fysiske signaler fra deres omgivelser," sagde studiets hovedforfatter, Su Chin Heo. Ph.D., en adjunkt i ortopædkirurgi. "Hvis vi kan finde ud af præcis, hvorfor dette sker, vil vi muligvis være i stand til at 'låse op' den syge tilstand af disse celler og bringe dem tilbage til en sund tilstand."

Mikroskalaændringer i de miljøer, som celler eksisterer i, har virkninger på makroniveau på grund af den måde, de ændrer celleadfærd på, og hvordan en krop fungerer. Men denne dynamik er ikke godt forstået. Så Heo og kolleger satte sig for at undersøge, hvordan celler i degenererende bindevæv reagerer på ændringer i deres fysiske miljø, og især hvordan den rumlige organisering af kromatin - det materiale, som DNA er lavet af, som har vist sig at variere baseret på celle type—kan være påvirket af ændringer forårsaget af sygdom.

For at gøre dette brugte holdet de seneste super-opløsnings billeddannelsesteknikker til at observere humane cellemodeller, specifikt tenocytter (seneceller involveret i at opretholde vævets struktur) og mesenkymale stromale celler (svarende til stamceller, de kan blive en række forskellige celler, der er nødvendige at opbygge eller vedligeholde væv).

I disse modeller observerede forskerne, at kemiske og mekaniske ændringer i miljøer, der efterligner degenererende sener, resulterede i, at tenocytter forkert omorganiserede deres kromatin. Og selv da forskerne præsenterede disse celler for det korrekte mekaniske miljø, så de, at cellerne havde mistet deres evne til korrekt at omorganisere deres genom tilbage til en normal tilstand - cellerne kunne ikke længere reagere korrekt. Celler, der var raske, reagerede godt på de samme kemiske og mekaniske tilskyndelser, så det ser ud til, at de syge celler har glemt, hvad de lavede, eller ikke kunne få adgang til den rigtige information i deres kriserespons.

"Selvom vi opdagede, at celler i syge mikromiljøer mister deres epigenetiske hukommelse, tyder disse resultater også på, at epigenetiske behandlinger - som små molekyler medicin - kunne genoprette en sund genomorganisation og kan vise sig at være effektive behandlinger under tilstande, der påvirker tætte væv," sagde undersøgelsens seniorforfatter. Melike Lakadamyali, Ph.D., lektor i fysiologi. "Det er noget, vi planlægger at følge op på og teste."

Forskerne har allerede sikret sig bevillinger til at undersøge, om bruskceller og meniskceller påvirkes på samme måde af sygdomsforstyrrede genomer. De undersøger også, om ældningsprocessen har en lignende effekt.

"Når vi forstår disse og de specifikke cellulære processer, der får dem til at ske - hvad der låser biblioteksdøren - kan vi bruge lægemidler med små molekyler som skeletnøgler til enten at forsøge at stoppe det i at ske eller vende processen," sagde studieleder. forfatter Robert Mauck, Ph.D., professor i ortopædisk kirurgi og direktør for Penn's McKay Orthopaedic Research Laboratory. + Udforsk yderligere

Ny teknologi identificerer cellers molekylære egenskaber og kortlægger deres placering i væv