DNA-stærk binding – et langsigtet engagement eller mange korte forhold?

I en artikel i Science , viser forskere ved Uppsala Universitet, hvordan et DNA-bindende protein kan søge i hele genomet efter sin målsekvens uden at blive holdt op på vejen. Resultatet modsiger vores nuværende forståelse af genregulering - den genetiske kode påvirker, hvor ofte proteinerne binder, men ikke hvor længe.

I løbet af en organismes levetid ændres dens genom meget lidt. Det, der konstant ændrer sig, er, hvilke proteiner cellen producerer som reaktion på skader, ændringer i miljøet eller stadier i reproduktionscyklussen. Proteinproduktionen er reguleret af DNA-bindende proteiner, der har udviklet evnen til at tænde eller slukke for forskellige gener. Fordi miljøet kan ændre sig hurtigt, er hurtig tilpasning nøglen. De DNA-bindende proteiner skal finde den korrekte DNA-kode blandt millioner af basepar og gøre det hurtigt.

Når DNA-bindende proteiner søger efter den genetiske kode for deres målsekvens, glider de langs DNA-spiralen for at fremskynde processen. Da de endelig finder det rigtige sted, bliver de der; samspillet med den "korrekte" sekvens forhindrer dem i at glide med. Denne mekanisme er blevet bredt accepteret til at beskrive søgeprocessen. Det er en tiltalende hypotese, ja, men den udgør et irriterende problem - DNA-koden er fuld af "næsten korrekte" sekvenser. Hvis den tid, et protein opholder sig på et bestemt DNA-motiv, blev bestemt af sekvensen, ville de søgende proteiner konstant dvæle ved sekvenser, der lignede deres mål.

"Hvis lærebogens forklaring var korrekt, ville de DNA-bindende proteiner sidde fast hele tiden uden for målet. Genregulering ville være meget ineffektiv, men vi ved fra tidligere undersøgelser, at det ikke er tilfældet. Vores yndlingsprotein, LacI, finder sit målsekvens blandt 4,6 millioner basepar i løbet af få minutter", siger Emil Marklund, en af ​​forskerne bag opdagelsen.

I et forsøg på at løse dette paradoks tillod forskerne det DNA-bindende protein LacI at glide frem og tilbage på tusindvis af forskellige DNA-sekvenser monteret på en mikrochip. Et fluorescerende molekyle blev knyttet til LacI-proteinet og gjorde det muligt at måle, hvor hurtigt LacI adhærerede til de forskellige sekvenser, og hvor hurtigt det blev frigivet. Resultatet var slående. I modstrid med tidligere antagelser havde DNA-sekvensen ringe effekt på, hvor længe Lacl forblev bundet til DNA'et. Det var imidlertid meget mere sandsynligt, at det glidende LacI blev holdt op kortvarigt, når sekvensen svarede til målsekvensen. Med andre ord forlader DNA-bindende proteiner ofte også den sekvens, de er beregnet til at regulere, men på målstedet tager de alle, men altid en meget kort rejse, før de finder tilbage igen. På den makroskopiske tidsskala ligner dette en stabil interaktion.

"Vores resultat, at DNA-bindende proteiner binder ofte snarere end langvarigt, forklarer, hvordan LacI kan glide på DNA-sekvensen i jagten på dens mål uden at blive holdt unødigt op. LacI regulerer optagelsen af ​​laktose i bakterier, men er selvfølgelig bare en eksempel. De hundredvis af forskellige transkriptionsfaktorer, der regulerer vores egne gener, virker sandsynligvis efter et lignende princip," siger Johan Elf, professor ved Institut for Celle- og Molekylærbiologi ved Uppsala Universitet og den nationale forskningsinfrastruktur SciLifeLab.