Motorproteiner transporterer dyrebar last i neuroner. Hvordan kan vi kontrollere deres bevægelser?

Inde i neuroner trækker motorproteiner dyrebar last og flytter essentielle varer langs trådlignende veje kaldet mikrotubuli-spor.

Dette miniature motorvejssystem er afgørende for at holde neuroner sunde:Når trafikken flyder godt, er kritiske materialer i stand til at nå fjerne områder af cellerne, hvor de er nødvendige. Når systemet bryder sammen, kan det hæmme cellulær funktion og føre til celledød.

Nu har forskere identificeret et nyt værktøj til trafikkontrol. I en undersøgelse offentliggjort i december 2021 i tidsskriftet Development , beskriver forskere, hvordan et enzym kaldet GSK3β kan fungere som stopkontakt for en type motorprotein kaldet kinesin 1.

"Vores publikation beskriver, hvordan GSK3β fastgør et molekylært mærke til kinesin 1-motorer, hvilket får motorerne til at stoppe uden at løsne sig fra mikrotubuli-sporene. Vi er super spændte, da vi nu ved, hvordan man styrer 'motoren', mens den bevæger sig på et spor. ," siger seniorforfatter Shermali Gunawardena, Ph.D., en lektor i biologiske videnskaber ved University at Buffalo (UB) College of Arts and Sciences.

"Transport af last med motorer er en tæt koordineret proces, og alligevel forbliver de molekylære mekanismer, der styrer disse 'motorer' langs mikrotubulussporene, stort set ukendte," siger undersøgelsens første forfatter, Rupkatha Banerjee, Ph.D., en postdoktoral forskningsmedarbejder. ved Scripps Research i Florida, som afsluttede sin doktorgrad i biologiske videnskaber ved UB.

"Vores arbejde giver en dybdegående forståelse af, hvordan enzymet GSK3β fungerer som en nøgleregulator for kinesin 1-motoren," tilføjer Banerjee. "Specifikt har vi identificeret et præcist sted på kinesin 1, der er modificeret af GSK3β. Ved hjælp af molekylærbiologi, in vitro analyse og fluegenetik, kombineret med in vivo billeddannelsesteknikker, var vi i stand til at pirre de mekanistiske detaljer, hvorved forstyrrelse af denne et bestemt sted påvirker motorisk bevægelse og motorisk vedhæftning til last eller mikrotubulispor i en hel organisme."

Resultaterne – baseret på laboratorieeksperimenter, herunder nogle i neuronerne af frugtfluelarver – kunne åbne døren for fremtidig forskning i at sætte motorer på pause som en mekanisme til behandling af sygdomme.

Gunawardena fremhæver kræft som et potentielt eksempel. "I kræft deler celler sig hurtigt, og motorer er involveret i dette. Så hvis du kan stoppe motorerne, kan du påvirke denne kontinuerlige deling af celler," siger hun.

Fra en anden vinkel bemærker hun, at "i nogle neurodegenerative sygdomme ser man blokeringer af last i neuroner, fordi ting sætter sig fast på vejen. Hvis vi kan kontrollere motorerne og stoppe dem, kan vi måske hjælpe med at rydde sporet og få slippe af med disse blokeringer. I dele af Californien, i myldretiden, har du trafiklys, der kun lader så mange biler komme ind på et bestemt tidspunkt for at forhindre, at motorvejen bliver for fuld, hvilket ville bremse trafikken og forårsage trafikspærringer. Måske kan også anvende dette koncept i neuroner, hvis vi kan kontrollere motorer ved at tænde eller slukke dem."

Medforfattere til undersøgelsen omfatter også Piyali Chakraborty, en MS kandidat fra UB's neurovidenskabsprogram, og Michael C. Yu, Ph.D., lektor i biologiske videnskaber ved UB.

Ud over at beskrive, hvordan GSK3β kan stoppe kinesin 1-motorer, udforskede forskningen andre aspekter af enzymets interaktion med motorerne, med resultater, der understreger ideen om, at GSK3β spiller en vigtig rolle i finjustering af kinesin 1-motoriske bevægelser i neuroner inde i en levende organisme .

"Denne publikation understreger finjustering af motorisk funktion som en potentiel tilgang til at genoprette transportdefekter, der bidrager til neurodegeneration og kræft," siger Banerjee.