Hvordan gær formår at kompensere for den genetiske ubalance af ekstra kromosomer

At have ekstra kromosomer er typisk et problem for en organisme og kan forstyrre udviklingen eller forårsage sygdom. Men nogle celler gavner i stedet. For eksempel kan kræftceller eller patogene gærarter bruge ekstra kromosomer til at undslippe behandling og blive lægemiddelresistente.

Et team af forskere fra Charité—Universitätsmedizin Berlin har nu dechifreret, hvordan gærarter formår at kompensere for den genetiske ubalance. Deres resultater, offentliggjort i tidsskriftet Nature kunne give nye tilgange til behandling af behandlingsresistente tumorer eller svampeinfektioner.

Den typiske raske menneskecelle har præcis to kopier af 23 kromosomer, hvor al personens genetiske information er gemt. Hvis der opstår en fejl under celledeling, hvilket resulterer i tre eller flere kopier af et kromosom, er det for meget af det gode. Generne, der er til stede på duplikatkromosomet, "læses" oftere generelt, så deres produkter - proteiner - bygger op til unormale niveauer.

Dette kan forstyrre en organismes udvikling, som i tilfældet med trisomier som Downs syndrom, eller gøre en organisme ulevedygtig i første omgang. Dette gør aneuploidi, den medicinske betegnelse for et unormalt antal kromosomer, til en hyppig årsag til abort.

Overraskende nok er der dog også celler og organismer, der har lært at klare overskuddet af gener og endda have gavn af det. Nogle kræftceller kan for eksempel udnytte yderligere kromosomer for bedre at forsvare sig mod tumormedicin og fortsætte med at vokse på trods af behandling.

Aneuploidi er også meget almindelig i gær, en type encellet svamp:Anslået en femtedel af alle naturlige stammer af bager- eller vingær Saccharomyces cerevisiae har et unormalt sæt kromosomer.

Alle proteiner udveksles hurtigere

Forskere har i årevis undersøgt, hvordan disse celler formår at håndtere de ekstra kromosomer. En forskergruppe ledet af prof. Markus Ralser, direktør for Institut for Biokemi i Charité, har nu sporet en hidtil ukendt kompensationsmekanisme baseret på én gærart.

"Vi var i stand til at vise, at naturligt forekommende aneuploide gærceller buffer den skadelige proteinbyrde ved at udveksle alle proteiner hurtigere," forklarer Ralser.

Til deres undersøgelse sammenlignede forskerne "genetisk sunde" gærstammer med stammer, hvor aneuploidi blev induceret i et laboratorium og andre, der var blevet isoleret fra en lang række miljønicher rundt om i verden og havde unormale antal kromosomer af naturen. I modsætning til de laboratoriedyrkede stammer havde de naturlige længere tid om at vænne sig til overskuddet af kromosomer.

For hver af de omkring 800 undersøgte stammer bestemte forskerne genernes aktivitet og mængden af ​​alle proteiner. For at gøre dette brugte de massespektrometri, en metode, der kan bruges til at måle hundredvis af proteiner fra en enkelt prøve.

Analyse af disse enorme mængder af data viste, at de fleste af de stammer, der havde været aneuploide i lang tid, havde kompenseret for proteinerne kodet af det ekstra kromosom, hvilket betyder, at disse proteiner var til stede i niveauer, der mere lignede sunde gærarter.

Derefter studerede holdet, hvordan gærene opnåede dette. "Vores data viser, at et system kaldet proteasomsystemet øges, hvilket betyder, at det cellulære genbrugsmaskineri er mere aktivt," forklarer Dr. Julia Münzner, undersøgelsens første forfatter, som arbejder ved Institut for Biokemi ved Charité.

"Så celler med ekstra kromosomer kører på fuld kraft og producerer meget, men de er også hurtigere til at nedbryde disse produkter igen."

Det reducerer mængden af ​​ekstra proteiner, selvom omsætningen af ​​andre proteiner også er hurtigere. Forskerne formoder, at cellerne har en anden måde at stabilisere de ikke-overskydende proteiner på, så de ikke bliver alt for decimeret.

En tilgang til at tackle lægemiddelresistens?

Forskerne håber, at de nye resultater kan bruges som en tilgang til at bekæmpe behandlingsresistente tumorer og svampeinfektioner. Ligesom kræftceller kan patogene gærsvampe som Candida albicans også blive resistente over for lægemidler, hvis de har yderligere kromosomer. Svampeinfektioner, der ikke længere kan behandles, kan være dødelige.

"For eksempel ville det være tænkeligt at bruge medicin til at bremse nedbrydningen af ​​proteiner i cellerne, så de ville gå tilbage til at skulle håndtere en forhøjet proteinbyrde," siger Ralser.

"Det kunne være en måde at forhindre behandlingsresistens på." For at denne tilgang til arbejde skal kræftceller og patogene gærarter skulle anvende et princip svarende til det, der findes i Saccharomyces cerevisiae, for at tolerere aneuploidi. At finde ud af det er forskergruppens næste mål.

Flere oplysninger: Julia Muenzner et al, Naturlig proteomdiversitet forbinder aneuploiditolerance med proteinomsætning, Nature (2024). DOI:10.1038/s41586-024-07442-9

Journaloplysninger: Natur

Leveret af Charité - Universitätsmedizin Berlin