Dybere forståelse af malariaparasitternes seksuelle udvikling åbner mulighed for at blokere sygdomsspredning

For første gang er udviklingsstadierne for den dødeligste menneskelige malariaparasit blevet kortlagt i høj opløsning, hvilket gør det muligt for forskere at forstå denne evigt tilpassede modstander mere detaljeret end tidligere muligt.

Undersøgelsen, offentliggjort i Science , beskriver de kritiske udviklingsstadier af malariaparasitten, Plasmodium falciparum, ved hjælp af enkeltcellet RNA-sekventering. Dette giver detaljerede oplysninger om denne parasits livsstadier, når den modnes, og skifter fra en aseksuel tilstand til en seksuel tilstand, hvilket er nødvendigt, før parasitten kan overføres til myg.

Forskningen fra Wellcome Sanger Institute, Malaria Research and Training Center (MRTC) i Mali og andre samarbejdspartnere tilføjer til det frit tilgængelige Malaria Cell Atlas. Atlaset giver information til forskere verden over, så de kan undersøge og generere værktøjer til at spore sygdommen.

Den nye indsigt, der er tilgængelig gennem Malaria Cell Atlas, kan også hjælpe med at identificere nye måder at blokere parasittens udvikling på, herunder gennem nye lægemidler eller vacciner, der kan forhindre overførsel.

Malaria er en livstruende sygdom med anslået 249 millioner tilfælde og 608.000 dødsfald globalt i 2022. Den er forårsaget af Plasmodium-parasitten, hvor P. falciparum er den mest dødelige type af denne parasit og den mest udbredte på det afrikanske kontinent.

P. falciparum er en encellet parasit, der udvikler sig hurtigt, hvilket gør det vanskeligt at udvikle langvarig og effektiv diagnostik, lægemidler og vacciner til at beskytte mod den. Malariaparasitter har en enorm mængde genetisk mangfoldighed, og mennesker er ofte inficeret med flere forskellige parasitstammer. I Mali bærer omkring 80 procent af mennesker, der er inficeret med malaria, flere genetisk adskilte parasitstammer.

Malariaparasitter findes i enten aseksuel eller seksuelt udviklet form i den menneskelige vært. Aseksuel replikation hos mennesker er det, der forårsager symptomerne på malaria, men for at overføres skal parasitter udvikle sig og blive enten en mandlig eller kvindelig reproduktionscelle, kendt som en gametocyt.

Seksuel engagement og udvikling styres af transkriptionsfaktorer, som er proteiner, der regulerer genaktivitet. Parasittens modne seksuelle former cirkulerer i blodbanen, indtil de optages af myg.

I den seneste forskning fra Wellcome Sanger Institute og MRTC i Mali brugte forskere både langlæst og kortlæst enkeltcellet RNA-sekventering til at kortlægge de seksuelle udviklingsstadier af P. falciparum i laboratoriet. Dette gjorde det muligt for dem at spore genekspressionsniveauerne og fremhæve, hvilke gener der er involveret i hver fase af processen.

Holdet anvendte derefter denne tilgang til parasitter fra blodprøver indsamlet fra fire mennesker naturligt inficeret med malaria i Mali. Det er første gang, at disse teknologier er blevet anvendt på infektionsstammer i realtid med så høj opløsning.

Ved at sammenligne laboratoriedataene med de naturlige infektionsdata fandt forskerne parasitcelletyper, der ikke tidligere er set i laboratoriestammer, hvilket understreger vigtigheden af ​​data fra den virkelige verden.

Holdet sammenlignede forskellige naturlige P. falciparum-stammer inden for hver donor for at identificere gener af interesse.

Nogle af de gener, der blev overudtrykt i særlige stammer i de seksuelle udviklingsstadier, er involveret i overlevelsen af ​​parasitten i myggen, herunder et, der spiller en rolle i at dæmpe myggeimmuniteten. Det næste skridt vil være at vurdere, hvilken indvirkning disse gener har på transmission.

Jesse Rop, co-first forfatter fra Wellcome Sanger Institute, sagde:"Dette er første gang, vi har været i stand til at kortlægge de seksuelle udviklingsstadier af malariaparasitter i både laboratorie- og naturlige stammer, hvilket giver os mulighed for at få dybere indsigt i ligheder og forskelle. Vores forskning afslørede ny biologi i de naturligt forekommende stammer, som ikke ses i laboratoriestammer, hvilket forbedrer vores forståelse af, hvordan malaria udvikler sig og spreder sig."

Dr. Sunil Dogga, med-førsteforfatter fra Wellcome Sanger Institute, sagde:"Vores forskning bidrager til det voksende malariacelleatlas og giver en højkvalitets, åben adgangsgenomisk ressource for forskere over hele verden. Dette højopløsningsatlas kan bruges af videnskabsmænd til at få en klar forståelse af de gener, de undersøger, kombinere forskningsindsats og hjælpe os mere effektivt med at forebygge, kontrollere og behandle malaria. At arbejde sammen som et videnskabeligt samfund er den eneste måde, vi med succes kan kontrollere og behandle malaria."

Professor Abdoulaye Djimdé, medforfatter fra Malaria Research and Training Centre, University of Bamako, Mali, og Honorary Faculty ved Wellcome Sanger Institute, sagde:"Malaria har en enorm global indflydelse, som påvirker millioner af mennesker hvert år, og forsøger at kontrol og behandling af sygdommen overvindes hurtigt af parasitten. At forstå mere om parasittens livscyklus, de involverede gener og de faktorer, der kontrollerer disse, kan være afgørende for den igangværende malariaforskning parasit, som, hvis den bliver målrettet i fremtidig lægemiddeludvikling, kan bryde transmissionscyklussen og hjælpe med at minimere spredningen."

Dr. Mara Lawniczak, seniorforfatter fra Wellcome Sanger Institute, sagde:"Dette nye fokus i Malaria Cell Atlas-projektet på naturlige infektioner falder sammen med malariavacciner, der blev brugt for første gang og en fortsat stigning i lægemiddelresistens. Enkeltcellet RNA sekventering giver os et vindue til brug af parasitter, som ikke er muligt med nogen anden tilgang, samtidig med at det giver en meget klarere forståelse af, hvor genetisk forskellige parasitter er, selv inden for den samme person. Malariacelleatlaset er en ressource, vi håber vil være stadig mere nyttig på vejen mod malariaeliminering."

Flere oplysninger: Sunil Kumar Dogga et al., Et enkeltcelleatlas over seksuel udvikling i Plasmodium falciparum, Science (2024). DOI:10.1126/science.adj4088. www.science.org/doi/10.1126/science.adj4088

Journaloplysninger: Videnskab

Leveret af Wellcome Trust Sanger Institute