Hvordan malariaparasitter modstår febervarme

Når den menneskelige krop fornemmer en invaderende mikroorganisme, skruer den op for termostaten i håb om, at en stigning i kropstemperaturen (feber) vil hæmme spredningen af ​​angriberen. For malariaparasitter, der bor inde i røde blodlegemer, er det normale fysiologiske område af febertemperaturer imidlertid ikke varmt nok til at undertrykke replikation - en realitet, der tillader parasitterne at forplante sig uhæmmet.

Nu har forskere ved National Institutes of Health (NIH) kastet lys over, hvordan malariaparasitter omgår værtens feberrespons. Efterforskerne rapporterer i tidsskriftet Nature Communications, at parasitten kaprer de røde blodlegemers cellulære forsvar for at beskytte sine egne proteiner mod de skadelige virkninger af overdreven varme.

"Vores resultater afslører den molekylære mekanisme, der ligger til grund for malariaparasitters bemærkelsesværdige tolerance over for værtens kropstemperatur," sagde seniorforsker Louis Miller, Ph.D., fra National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID), en del af NIH. "Den strategi, som malariaparasitter implementerer, og som involverer styring af værtens proteinforsvarsmekanisme, repræsenterer et vigtigt mål for udvikling af nye terapier til behandling af malaria."

Falciparum malaria er en myggebåren sygdom forårsaget af protozoparasitten Plasmodium falciparum. Verdenssundhedsorganisationen anslår, at der i 2020 var omkring 241 millioner nye tilfælde af malaria og 627.000 dødsfald, der kan tilskrives sygdommen på verdensplan. De mest almindeligt smittede er små børn i Afrika syd for Sahara.

Inde i menneskekroppen findes parasitten i to hovedformer, i leveren og i røde blodlegemer. Parasitten i leverstadiet er typisk ikke følsom over for forhøjet kropstemperatur. Imidlertid kan den aseksuelle form af parasitten, der findes inde i røde blodlegemer - blodstadieparasitten - typisk dræbes, når kropstemperaturen stiger over det normale område på 36,5 til 37,5 grader Celsius (97,7 til 99,5 grader Fahrenheit).

I 2018 udviklede Dr. Miller og hans kolleger en hurtig diagnostisk test til at identificere personer, der har P. falciparum-varianten, der udviser usædvanlig høj tolerance over for febertemperaturer. I denne undersøgelse karakteriserede forskerne det molekylære grundlag for denne termiske tolerance.

Holdet fandt ud af, at varmeresistente parasitter har forhøjede niveauer af et chaperoneprotein kaldet PfHsp70-x. Produktionen af ​​dette protein begrænses normalt, når temperaturen inde i røde blodlegemer overstiger 37,5 C (99,5 F). Forskerne afslørede imidlertid en mekanisme, hvormed disse varmebestandige parasitter sikrer løbende produktion af PfHsp70-x-chaperonen.

Forhøjede niveauer af PfHsp70-x beskytter parasittens proteiner mod varmeinduceret skade, holder parasitterne i live og replikerer, selv når kropstemperaturen stiger. Chaperonens evne til at beskytte parasitære proteiner er forankret i dets interaktion med et værtscelleprotein kaldet Hsp90, en nøglekomponent i cellens varmechok-responsvej.

"Malariaparasitter har kapret værtens celleforsvarsmekanisme for at beskytte sig selv mod de skadelige virkninger af feber," sagde Dr. Miller. "Vores resultater afslører den molekylære koreografi, hvorved parasitterne udnytter denne forsvarsrute, hvilket skaber en mulighed for innovative terapier til at afvæbne chaperonen og blokere parasitvækst."