Hvordan transskription leverer epigenetisk silencing

Introduktion:

Epigenetisk silencing spiller en afgørende rolle i reguleringen af ​​genekspression under udvikling, cellulær differentiering og sygdomstilstande. En afgørende mekanisme, hvorved epigenetisk silencing opnås, er gennem transkription. Transkription, processen med at syntetisere RNA fra en DNA-skabelon, kan levere epigenetiske modifikationer, der fører til undertrykkelse af genaktivitet. I denne artikel vil vi udforske de molekylære mekanismer, hvorved transkription medierer epigenetisk silencing, med fokus på involvering af RNA-polymerase, kromatin-ombygningskomplekser og ikke-kodende RNA'er.

1. RNA-polymerase og transkriptionsforlængelse:

Det første trin i transkriptionsmedieret epigenetisk silencing er rekrutteringen af ​​RNA-polymerase II (Pol II) til promotorregionen af ​​et målgen. Pol II er et komplekst enzym, der driver transkriptionsforlængelse langs DNA-skabelonen. Men i nogle tilfælde kan Pol II pause eller gå i stå ved specifikke genomiske loci, hvilket fører til dannelsen af ​​transkriptionsforlængelsekomplekser (TEC'er). Disse pausede TEC'er kan rekruttere kromatin-ombygningskomplekser og andre lyddæmpende faktorer, hvilket letter etableringen af ​​epigenetiske modifikationer.

2. Rekruttering af Chromatin Remodeling Complexes:

Pausede Pol II-komplekser kan rekruttere forskellige kromatinombygningskomplekser, der ændrer kromatinstrukturen og tilgængeligheden. Disse komplekser anvender ATP-hydrolyse til at ombygge nukleosomer, genplacere dem langs DNA'et eller endda fjerne dem fuldstændigt. Ved at ændre den nukleosomale organisation skaber kromatin-ombygningskomplekser et mere fortættet og undertrykkende kromatinmiljø, som hæmmer transkriptionen af ​​underliggende gener.

3. Histonmodifikationer og DNA-methylering:

Tilstedeværelsen af ​​pauserede Pol II-komplekser og rekruttering af kromatin-ombygningskomplekser resulterer ofte i specifikke histonmodifikationer forbundet med gendæmpning. Histonmethyleringsmærker, såsom H3K9me3 og H3K27me3, deponeres af histonmethyltransferaser rekrutteret til de pausede TEC'er. Derudover kan DNA-methylering, en anden vigtig epigenetisk modifikation involveret i gendæmpning, etableres eller forstærkes under transkription. DNA-methyltransferaser kan rekrutteres til de transskriberede regioner og tilføje methylgrupper til CpG-dinukleotider, hvilket yderligere konsoliderer den undertrykkende kromatintilstand.

4. Ikke-kodende RNA'er i transkriptionel Silencing:

Transskription kan også føre til dannelse af ikke-kodende RNA'er (ncRNA'er), såsom lange ikke-kodende RNA'er (lncRNA'er) og små interfererende RNA'er (siRNA'er). Disse ncRNA'er kan spille vigtige roller i transkriptionel silencing. For eksempel kan lncRNA'er fungere som guider for kromatin-ombygningskomplekser og rekruttere dem til specifikke genomiske loci. siRNA'er kan på den anden side guide Argonaute-proteiner til at målrette mRNA'er og inducere deres nedbrydning eller translationel undertrykkelse, og derved bidrage til gendæmpning.

Konklusion:

Sammenfattende spiller transskription en afgørende rolle i at levere epigenetisk lyddæmpning. Rekruttering af RNA-polymerase II, dannelse af pauserede transkriptionsforlængelsekomplekser og efterfølgende rekruttering af kromatin-ombygningskomplekser og histonmodifikatorer etablerer undertrykkende kromatinmiljøer, der forhindrer genekspression. Derudover kan dannelsen af ​​ikke-kodende RNA'er under transkription yderligere bidrage til transkriptionel silencing. Forståelse af de molekylære mekanismer, hvorved transkription medierer epigenetisk silencing, giver værdifuld indsigt i genregulering og har potentielle implikationer for terapeutiske indgreb i sygdomme forbundet med afvigende genekspression.