Forskere løser gammelt mysterium om, hvordan fager afvæbner patogene bakterier

I årtier har videnskabsmænd været forundret over, hvordan visse vira kaldet fager kan inficere og afvæbne patogene bakterier, hvilket giver et potentielt naturligt forsvar mod bakterielle infektioner. Nu har forskere ved University of California, Berkeley, løst dette mysterium og afsløret de detaljerede molekylære mekanismer, hvormed fager neutraliserer forsvaret af disse sygdomsfremkaldende bakterier. Deres resultater, offentliggjort i tidsskriftet Nature Structural &Molecular Biology, kaster lys over et grundlæggende aspekt af fagbiologi og åbner nye veje til at udforske fagbaserede terapier til at bekæmpe bakterielle infektioner. "Dette er et stort gennembrud i vores forståelse af, hvordan fager interagerer med bakterier," sagde Jennifer Doudna, nobelpristager og biokemiker ved UC Berkeley, som ledede forskerholdet. "Vi har endelig låst op for hemmeligheden bag, hvordan fager er i stand til at omgå de beskyttende mekanismer af patogene bakterier og effektivt ødelægge dem." Kernen i denne mekanisme er et molekylært 'lås og nøgle'-system. Patogene bakterier har unikke proteinstrukturer kaldet CRISPR-Cas-systemer, der fungerer som immunforsvar mod invaderende vira. Disse systemer identificerer og målretter virusenes genetiske materiale, forhindrer deres replikation og beskytter bakterierne mod infektion. Imidlertid har fager udviklet en smart modforanstaltning. De producerer specialiserede proteiner kendt som anti-CRISPR'er, som specifikt binder til og blokerer bakteriernes CRISPR-Cas-maskineri. Ved at neutralisere dette forsvarssystem får fager overtaget og kan med succes inficere og replikere i bakterierne. Ved hjælp af en kombination af biokemiske, strukturelle og genetiske teknikker fandt forskerne de præcise interaktioner mellem anti-CRISPR-proteiner og CRISPR-Cas-komponenter. De viste, hvordan disse anti-CRISPR-proteiner efterligner DNA-sekvenserne, der er målrettet af CRISPR-Cas-systemet, og fungerer som lokkemidler, der distraherer og gør forsvarsmekanismen ineffektiv. "Det er, som om fagerne bruger en hovednøgle til at låse op for bakteriernes sikkerhedssystem," forklarede hovedforfatter Benjamin Rauch, en postdoc-forsker i Doudnas laboratorium. "Ved at efterligne DNA-målene i CRISPR-Cas-systemet, bedrager anti-CRISPR-proteinerne bakterierne og skaber et vindue af muligheder for fagen til at tage kontrol." Forståelse af denne molekylære mekanisme har også vigtige implikationer for udviklingen af ​​fag-baserede terapier, kendt som fagterapi. Fager har fået opmærksomhed som potentielle alternativer til antibiotika, der tilbyder en måde at målrette mod og ødelægge specifikke patogene bakterier, mens de forlader gavnlige tarmbakterier uskadte. Ved at konstruere fager til at bære terapeutiske nyttelaster eller ved at forbedre deres evne til at overvinde bakterielle forsvar, kunne den viden opnået fra denne undersøgelse bidrage til udviklingen af ​​mere effektive fagterapier. Fager er særligt lovende til behandling af bakterielle infektioner, der er blevet resistente over for traditionelle antibiotika, og giver et fornyet håb i kampen mod lægemiddelresistente patogener. Fremadrettet planlægger forskerne at undersøge de bredere implikationer af disse resultater og udforske de potentielle anvendelser af anti-CRISPR-proteiner i forskellige bioteknologiske og terapeutiske omgivelser. Ved at afsløre hemmelighederne bag fag-bakterier-interaktioner håber de at kunne udnytte kraften fra disse naturlige biologiske midler til at bekæmpe nogle af de mest presserende globale sundhedsudfordringer.