Molekylær tags afslører, hvordan beskadigede lysosomer udvælges og markeres til clearance

Lysosomer er membranbundne organeller, der indeholder hydrolytiske enzymer, der nedbryder en række forskellige molekyler, herunder proteiner, lipider og kulhydrater. Lysosomer er essentielle for at opretholde cellulær homeostase, men de kan også være farlige, hvis de brister og frigiver deres indhold til cytoplasmaet. For at forhindre dette har celler en række mekanismer på plads for at sikre, at beskadigede lysosomer hurtigt identificeres og fjernes.

En af de vigtigste mekanismer til udvælgelse af beskadigede lysosomer til clearance er processen med ubiquitinering. Ubiquitin er et lille protein, der kan bindes til andre proteiner for at markere dem for nedbrydning. Når et lysosom er beskadiget, rekrutteres ubiquitin-ligaser til skadestedet, og de binder ubiquitin-molekyler til den lysosomale membran. Dette markerer lysosomet for genkendelse af autophagy-receptorer, som er proteiner, der binder til ubiquitin og målretter lysosomet til levering til autophagosomet, en dobbeltmembran-vesikel, der fusionerer med lysosomet for at levere dets indhold til nedbrydning.

I en nylig undersøgelse brugte forskere ved University of California, San Francisco, molekylære tags til at spore skæbnen for beskadigede lysosomer i celler. De fandt ud af, at ubiquitinering ikke er den eneste mekanisme, der kan markere beskadigede lysosomer for clearance. De identificerede også en række andre molekylære tags, der kan bruges til at udvælge beskadigede lysosomer, herunder:

* HMGB1: HMGB1 er et protein, der frigives fra kernen, når celler er stressede. HMGB1 kan binde til den lysosomale membran og rekruttere autophagy-receptorer.

* LC3: LC3 er et protein, der er involveret i autophagosomdannelse. LC3 kan også binde til den lysosomale membran og rekruttere autofagi-receptorer.

* s.62: p62 er et protein, der er involveret i aggregeringen af ​​beskadigede proteiner. p62 kan binde til den lysosomale membran og rekruttere autophagy-receptorer.

Forskerne fandt ud af, at disse molekylære tags arbejder sammen for at sikre, at beskadigede lysosomer hurtigt identificeres og fjernes fra celler. Denne proces er afgørende for at opretholde cellulær homeostase og forhindre udviklingen af ​​lysosomale lagringssygdomme.

Konsekvenser for lysosomale lagringssygdomme

Lysosomale lagringssygdomme er en gruppe af genetiske lidelser, der er forårsaget af mutationer i gener, der koder for proteiner involveret i lysosomal funktion. Disse mutationer fører til ophobning af ufordøjet materiale i lysosomer, som kan beskadige celler og væv. Lysosomale lagringssygdomme er ofte dødelige, og der findes i øjeblikket ingen kur.

Forskningen beskrevet ovenfor giver ny indsigt i de mekanismer, som celler bruger til at udvælge og fjerne beskadigede lysosomer. Denne viden kan føre til udvikling af nye terapier til lysosomale lagringssygdomme. For eksempel kan det være muligt at udvikle lægemidler, der hæmmer ubiquitinering af lysosomer, eller som blokerer bindingen af ​​autofagi-receptorer til lysosomer. Disse lægemidler kan hjælpe med at forhindre ophobning af ufordøjet materiale i lysosomer og bremse udviklingen af ​​lysosomale lagringssygdomme.