Simuleringer afslører, hvordan dominerende SARS-CoV-2-stamme binder til værten, bukker under antistoffer

Af Robert Sanders, Medierelationer | 12. november 2021

Forskere fra UC Berkeley har modelleret interaktionerne på atomniveau mellem SARS-CoV-2-spidsproteinet og den humane ACE2-receptor, såvel som antistoffer, der målretter mod spidsproteinet og forhindrer infektion. (Kredit:Jason McLellan Laboratory/University of Texas at Austin)

En supercomputer ved National Energy Research Scientific Computing Center (NERSC) hjalp forskere ved University of California, Berkeley, med at visualisere og studere, hvordan spidsproteinet på overfladen af ​​SARS-CoV-2-virussen binder sig til et receptorprotein på menneskelige celler og hvordan forskellige antistoffer blokerer denne interaktion.

Simuleringerne viste, noget uventet, at spidsproteinet i den meget infektiøse Delta-variant - den dominerende stamme i USA og store dele af verden på tidspunktet for undersøgelsen - er særlig god til at binde til den humane ACE2-receptor, som tjener som gatewayen for virussen til at trænge ind i menneskelige celler.

Forskerne observerede dog også, at antistoffer fremkaldt af både infektion med SARS-CoV-2 og de nuværende, mRNA-baserede vacciner, såsom dem fremstillet af Pfizer, Moderna og BioNTech, neutraliserer Delta-varianten lige så godt som de gør andre varianter, herunder den originale stamme, der dukkede op i Wuhan, Kina, i slutningen af ​​2019.

"Folk har antaget, at Delta-varianten er mere smitsom, fordi spidsproteinet er bedre til at binde sig til ACE2, og det kan være sandt, men vores simuleringer viser, at det ikke er hele historien," sagde studieleder Rommie Amaro, en UC Berkeley professor i kemi og bioingeniør og en Howard Hughes Medical Institute-forsker. "Ud over hvordan spidsproteinet binder ACE2, skal du overveje, hvordan antistoffer og andre dele af immunsystemet kæmper tilbage."

Holdet offentliggjorde deres resultater i tidsskriftet Nature Structural and Molecular Biology. De tilsvarende forfattere er Amaro og hendes tidligere postdoktor, Jose Manuel Flores-Solis, nu associeret forsker ved University of Texas i Austin.

Simuleringer udført på DOEs NERSC supercomputer Cori

For at få et overblik på atomniveau af, hvordan spikeproteinet interagerer med ACE2-receptoren og antistoffer, simulerede forskerne først de molekylære strukturer af spikeproteinet, receptoren og flere klasser af antistoffer. Det gjorde de ved hjælp af krystalstrukturerne af spidsproteinet, ACE2-receptoren og flere af antistofferne, som var blevet bestemt af andre forskere.

De "opblødte" derefter spidsproteinet i et lipid-dobbeltlag, en fedtmembran som den, der indkapsler SARS-CoV-2-virussen, og simulerede, hvordan spidsproteinet bevægede sig rundt og interagerede med vandmolekyler og andre molekyler på overfladen af ​​lipidet. dobbeltlag. Dette gjorde det muligt for dem at bestemme de forskellige konformationer, som spidsproteinet kunne adoptere, og hvor tæt spidsproteinet bandt til ACE2-receptoren.

"Spikeproteinfleksibilitet er vigtig, fordi de forskellige konformationer af spikeproteinet bestemmer, hvilke antistoffer der kan binde til det," sagde Amaro.

Forskerne udførte mange simuleringer, hvor de så på, hvor godt forskellige varianter af spikeproteinet binder til den humane ACE2-receptor, hvordan forskellige klasser af antistoffer binder til spikeproteinet, og hvor effektive forskellige antistofkombinationer er til at binde til og neutralisere spikeproteinet.

For at udføre så mange simuleringer brugte holdet kraftfulde computerressourcer på NERSC i Berkeley, inklusive Cori-supercomputeren.

Delta-stamme binder bedre, men antistoffer neutraliserer den lige så godt

En af de vigtigste ting, de lærte, er, at spidsproteinet i Delta-varianten binder sig tættere til den humane ACE2-receptor end spidsproteinet fra den originale SARS-CoV-2-stamme. Dette er sandsynligvis en af ​​grundene til, at Delta-varianten er så smitsom.

Holdet fandt også, at de fleste klasser af testede antistoffer var lige så effektive til at binde til og neutralisere Delta-varianten, som de var til at neutralisere den oprindelige stamme. De bemærkelsesværdige undtagelser var antistoffer, der retter sig mod en del af spikeproteinet kaldet det N-terminale domæne. Disse antistoffer var mindre effektive til at binde til Delta-varianten, og dette svækkede deres evne til at neutralisere den. Heldigvis er de fleste antistoffer i kroppens immunrespons og de fleste af dem induceret af COVID-19-vaccinerne rettet mod andre regioner af spikeproteinet, der ikke varierer meget mellem Delta-varianten og tidligere varianter.

"Generelt understøtter vores resultater fortsat brug af de aktuelt godkendte mRNA-baserede vacciner, selv i nærværelse af Delta-varianten, fordi de fremkalder antistoffer, der ser ud til at neutralisere Delta-varianten med samme styrke som de gør andre varianter," forskerne skrev.

Medforfattere til papiret omfatter tidligere UC Berkeley postdoc-forskere Alexander Pak, nu en assisterende professor i afdelingen for molekylær medicin og genetik ved University of South Florida, og Daniel Wrapp, nu en assisterende professor i biokemi ved University of Arizona. Andre medforfattere er forskere ved UC San Francisco og University of Colorado, Boulder.

Dette arbejde blev støttet af tilskud fra National Institutes of Health (R01AI093984-07S1, U54HG007013 og R01AI093984), California Initiative on Precision Medicine ved UC San Francisco og UC Berkeley Department of Bioengineering. Brug af beregningsressourcerne på NERSC blev støttet af Office of Science i det amerikanske energiministerium under kontrakt nr. DE-AC02-05CH11231.