Sådan lykkes influenza:Efterforskere identificerer værtsfaktorer, der hjælper flere influenzastammer til at trives

Et team af forskere ledet af forskere fra Perelman School of Medicine ved University of Pennsylvania og Children's Hospital of Philadelphia (CHOP) fandt ud af, at flere influenzastammer kan trives i en vært ved at udnytte variationerne i værtsproteiner.

Forskerne udviklede et system, der hurtigt identificerer regioner inden for influenzavirusproteiner, der gennemgår genetiske mutationer og efterfølgende inficerer værten, hvilket potentielt bidrager til influenzasucces. Resultaterne blev offentliggjort i dag i tidsskriftet _Cell Host &Microbe_.

"Influenzavirus udvikler sig og ændrer sig meget hurtigt," sagde seniorforfatter Sarah Fortune, PhD, professor i mikrobiologi ved Penn og en Howard Hughes Medical Institute Investigator. "Vi har vidst, at den virale genomsekvens ændrer sig, men vi kendte ikke særlig godt til forholdet mellem sekvensændringerne og virussens evne til at vokse og overføre i mennesker.

"I denne undersøgelse var vi i stand til hurtigt at identificere og kortlægge, hvilke dele af det virale genom, der ændrede sig, og associere disse ændringer med evnen til at replikere og vokse i næsevæv. Dette gjorde det muligt for os at identificere de områder af virussen, vi skulle se på. at overvåge, hvordan det ændrer sig og udvikler sig over tid, og bedre forstå, hvordan visse stammer kan have mere eller mindre succes med at blive sæsonbestemte stammer eller pandemiske vira."

Influenza er fortsat en af ​​verdens mest presserende trusler mod smitsomme sygdomme, der forårsager sæsonbestemte epidemier, der fører til betydelig sygelighed og dødelighed globalt. Sæsonbetingede influenzavirus alene er ansvarlige for anslået 290.000 til 650.000 dødsfald hvert år, mens pandemiske influenzavirus har forårsaget nogle af de dødeligste pandemier i moderne historie.

Influenzavirusets evne til at forårsage sygdom hos mennesker er i høj grad afhængig af virale proteiner, der interagerer direkte med humane værtsproteiner. Især afhænger succesen og overførslen af ​​specifikke stammer eller varianter af influenza af deres evner til at binde sig til cellulære receptorer på overfladen af ​​respiratoriske celler og derefter replikere inde i disse celler. Selvom det er velkendt, at influenzavirus konstant udvikler sig genetisk, har forskere stadig en begrænset forståelse af de specifikke molekylære mekanismer, hvormed influenzavarianter udnytter det menneskelige værtsområde og immunsystem.

For at imødegå denne videnskløft udviklede Fortunes team et alsidigt molekylært system til hurtigt at skabe tusindvis af genetisk forskellige influenzavirusvarianter og derefter kvantificere, hvor godt hver variant kan replikere i menneskelige luftvejsceller. De introducerede systematisk genetiske mutationer i to vigtige virale proteiner - hæmagglutinin (HA) og neuraminidase (NA), der hjælper virussen med at komme ind og ud af celler. Dernæst screenede de disse store virale mutantbiblioteker for varianter, der bedre udnyttede mutationer i værtsproteiner.

"Fordi influenzavirus replikerer meget hurtigt og vokser til høje titere, kan vi lave eksperimenter for at forstå de evolutionære og funktionelle konsekvenser af individuelle mutationer meget hurtigt sammenlignet med andre vira, der kan have lange generationstider eller komplekse vækstkrav," sagde co-senior. forfatter Christopher Lazear, PhD, professor i Institut for Bioinformatik og Biostatistik ved CHOP. "Vi bruger dette som en fordel i vores undersøgelser, hvilket giver os mulighed for at udføre dybe og systematiske undersøgelser for at forstå udviklingen af ​​virussen."

Undersøgelsen afslørede, at influenzavirus effektivt kan udnytte naturligt forekommende variationer i humane proteiner til at erhverve nye funktioner, der forbedrer deres evne til at inficere nasale celler. Mutationer i HA- og NA-proteiner på overfladen af ​​virussen var specifikt forbundet med, hvor effektivt virussen var i stand til at trænge ind i menneskelige næseceller og replikere deri, begge nødvendige trin i influenzaens evne til at sprede sig og forårsage sygdom.

"Disse resultater giver en ramme til hurtigt at dissekere de molekylære mekanismer, der understøtter succesen og overførslen af ​​influenza og, mere generelt, af ethvert respiratorisk patogen," sagde Fortune. "Yderligere kan vores system afdække værtsdeterminanter for influenzafølsomhed, hvilket kunne give nye terapeutiske veje til bredt at forhindre influenzavirusinfektion."

Andre medforfattere på undersøgelsen omfatter:Penns Katherine Brown, Elizabeth B. Creech, Hannah M. Bartsch og Scott Hensley; og CHOPs James V. Seeley, Andrew L. Vaughan og Emily S. Crawford.

Forskningen blev støttet af National Institute of Allergy and Infectious Diseases (tildeler NIAID-U19AI118610, NIAID-R01AI120994, NIAID-R21AI141445), Pew Charitable Trusts og en Burroughs Wellcome Fund Career Award for Medical Scientists.