Livets arkitektur beskrevet ved computermodellering

Mens det meste af biologi og medicin fokuserer på de centrale roller, som gener og kemikalier spiller i dannelsen og kontrollen af ​​levende systemer, den rumlige indretning af komponenterne i disse systemer og de fysiske kræfter, de oplever, bliver i stigende grad anerkendt som lige så vigtige. Donald Ingber, M.D., Ph.d., Grundlægger af Wyss Institute ved Harvard University, begyndte at undersøge denne "livets arkitektur" for mere end femogtredive år siden, og opdagede, at naturen bruger et arkitektonisk princip kendt som "tensegrity" (forkortelse for "tensional integritet") til at stabilisere former for levende celler og til at bestemme, hvordan de reagerer på mekaniske kræfter.

Tensegrity strukturer består af elementer, der enten er i en spændingstilstand eller komprimering, og balancen mellem de vekselvirkende kræfter tillader sådanne strukturer at stabilisere sig i en tilstand af isometrisk spænding, meget gerne muskler og knogler i vores kroppe. Denne indre spænding eller "forspænding" gør det muligt for hele strukturen at modstå belastninger fra ydre kræfter, deformeres på en kontrolleret måde, og springer spontant tilbage til sin oprindelige form, når spændingen fjernes. Tanken om, at tensegrity dikterer form og organisering af levende celler, var oprindeligt kontroversiel, men som et resultat af eksperimentel validering i flere systemer, det har fået større accept over tid.

Tensegrity kan også være hierarkisk, ved at hvert strukturelement i sig selv kan være en tensegritetsstruktur i en mindre skala, med spændingsintegritet opretholdt både lokalt og globalt. Baseret på disse egenskaber, Ingber foreslog også i en "Scientific American" -artikel i 1998, at tensegrity kunne gælde ud over mobilniveauet for alle livsstørrelser, fra atomer til hele organismer. Senere arbejde af Ingber og andre har givet eksperimentel støtte til denne hypotese ved at demonstrere, at tensegrity bruges i omfanget af cellulære kerner, cytoskeletale elementer, og individuelle molekyler. Imidlertid, at undersøge, hvordan tensegrity fungerer i komplekse hierarkiske strukturer, der gennemgår dramatiske ændringer i form og form (som enzymer og andre proteiner) har vist sig at være udfordrende, dels på grund af begrænsningerne ved eksisterende biologiske modelleringsmetoder.

Ved hjælp af en nyudviklet multi-skala modelleringsmetode, Ingber (der også er Judah Folkman professor i vaskulær biologi ved Harvard Medical School og Vascular Biology Program på Boston Children's Hospital, og professor i bioingeniør ved Harvards John A. Paulson School of Engineering and Applied Sciences) og Wyss Staff Scientist Charles Reilly har nu med succes demonstreret, at tensegrity -principper bruges på tværs af forskellige niveauer af størrelse og strukturel kompleksitet i levende celler. Deres arbejde afslørede også, hvordan spændingsbaserede ændringer i molekylær form kan drive bevægelsen af ​​celledele. Forskningen, rapporteret i Extreme Mechanics Letters , belyser yderligere betydningen af ​​tensegrity som et grundlæggende grundsæt i biologi.

Teamets nye beregningsmodellerende tilgang har en helhedsorienteret opfattelse, behandler hver model som en række matematiske operationer, der dynamisk kan ændre sig som reaktion på forskellige input frem for en samling af statiske datapunkter. "Forskellen mellem vores metode og andre modelleringsmetoder ligner lidt de forskellige måder, du kan bruge Excel -regneark på, "siger Reilly." Hvis du manuelt lægger en masse data i et regneark og derefter ændrer indholdet i en celle, det opdaterer ikke de andre celler omkring det. Men hvis du bruger en formel og fodrer eventuelle dataændringer gennem denne formel, den opdaterer automatisk alle cellerne i regnearket. Det er i det væsentlige det, vi gør, men for multiscale modeller af biologiske molekyler og systemer af varierende størrelse og kompleksitet. "

Denne strategi, også kendt som "proceduremodellering, "gør det muligt at integrere data fra forskellige størrelsesskalaer og -formater i en multi-skala model, bygge det nedefra og op-ned samtidigt, frem for at starte med diskrete datasæt, der hver kun beskriver et aspekt af modellen og forsøger at forene dem. I en nylig publikation i ACS Nano, Reilly og Ingber udviklede denne metode ved at kombinere computeranimationssoftwaretilgange fra underholdningsindustrien med strenge molekylære dynamiksimuleringsværktøjer, der almindeligvis bruges i biologisk forskning. De brugte denne nye simuleringsmetode til at bygge en model af en sædcelle, der demonstrerer cellulær bevægelse fra individuelle dyneinproteinmolekyler i halen helt op til hele cellen, giver dem mulighed for at observere, hvordan ændringer på atomniveau afspejles i større strukturer. De udnyttede også dette fremskridt til at producere en underholdende animationsfilm til lægfolk, der formidler skønheden og undren ved ægbefrugtning berettiget, "Begyndelsen, ", der blev offentliggjort sammen med avisen.

I deres nyeste artikel, de viser, at den samme model afslører tensegrity på arbejdet på tværs af størrelser i flere størrelser i den hierarkiske struktur af en levende celle. På molekylært niveau, enkelte dyneinmolekyler, hvis former stabiliseres ved forspænding, viste sig at have områder med øget stivhed omkring deres ATP -bindingssteder, som modstår deformation ved indgående energi fra ATP og i stedet oversætter denne kraft til dyneinmolekylets karakteristiske bevægelse. De kollektive formændringer af flere dyneiner genererer spændingskræfter, der udøves på den lange, kompressionsresistente mikrotubuli, som de er bundet til i en større størrelsesskala. Disse spændingskræfter driver derefter cyklisk bøjning af mikrotubuli, hvilket forårsager rytmisk bøjning af sædhalen på hele celleniveau.

"Dette er den første undersøgelse, så vidt vi ved, der demonstrerer den mekaniske kontinuitet, stammeoverførsel, og konformationsændringer, der skyldes kemisk frigivelse af energi fra atomskalaen op gennem hele celle-niveauet, samt hvordan tensegrity styrer disse ændringer for at drive mobil bevægelse, «siger Ingber.

Forskerne modellerede derefter et nyt system med den samme proces:mitokondrieenzymet ATP -syntase, som også udviser en tydelig konformationsændring, der dikteres af kraftpåføringen på enzymstrukturen, som formeres via tensegrity. Ændring af koncentrationen af ​​enzymets substratmolekyle i modellen gav et resultat, der beskrev, hvordan ATP -syntase interagerer med dets mikromiljø. Yderligere undersøgelser antydede, at den højere forekomst af enzymmolekyler på de indre versus ydre folder af mitokondrie cristae kunne, faktisk, også bidrage til de fysiske egenskaber ved mikromiljøet, indebærer, at tensegrity også stabiliserer strukturer i omfanget af komplekse multimolekylære interaktioner.

"Vi fokuserede vores forskning i dette papir på strukturer i celleskala og nedad, men denne modelleringsmetode kan også udvides til større strukturer, sådan at du kan modellere næsten ethvert multiscale system, "siger Reilly. Forskerne forventer, at deres tilgang kunne bruges til at producere modeller til en række forskellige applikationer, fra mekanobiologi til cellulær signaltransduktion til afkodning af selve livets grundlag.

"Tensegrity er et godt eksempel på et biologisk designprincip, som vi er blevet inspireret af her på Wyss Institute, og som vi udnytter til at skabe nye teknologier, "tilføjer Ingber." F.eks. arbejder med [Founding Core Faculty-medlem og co-lead for Molecular Robotics] William Shih, vi byggede tensgritbaserede DNA-nanodeapparater, der kan programmeres til at ændre form efter behov til biomedicinske applikationer, og med [Core Faculty-medlem og co-lead i Bioinspired Robotics] Radhika Nagpal, vi konstruerede en selvdeformerende, modulær robot, der kan udføre en række manøvrer hurtigere end traditionelle robotter. Nu hvor vi har en modelleringsmetode, der validerer og inkorporerer tensegrity, vi håber at kunne studere og anvende det på helt nye og uventede måder. "