3-D struktur af enzym åbner vej til nyt lægemiddeldesign i hjernesygdomme

Forskere ved University of York og Simon Fraser University, Canada, afslørede 3D-strukturen af ​​et enzym, der kunne give et afgørende skridt fremad i behandlingen af ​​neurodegenerative sygdomme.

Tidligere arbejde fra disse forskerhold undersøgte en klasse af sygdomme kaldet tauopatier, som opstår, når tau-proteiner spontant grupperer sig i hjernen. Det er ofte forbundet med Alzheimers og andre neurodegenerative sygdomme.

Forskning har vist, at tau-proteinet kan modificeres af et sukker, naturligt for kroppen, kaldet O-GlcNAc. Dette sukker kan stabilisere proteinet for at blokere det for at klumpe sammen og kan derved forhindre sygdom. Det humane enzym O-GlcNAc-hydrolase, imidlertid, er ansvarlig for fjernelse af dette afgørende sukker fra proteinet, gør det til et primært mål for at forhindre udviklingen af ​​tau-relaterede demenssygdomme.

For at forstå, hvordan denne sammenklumpning af tau kunne forhindres eller reduceres ved at øge O-GlcNAc, forskere ved York undersøgte strukturen af ​​det menneskelige enzym for at afsløre, hvordan det er organiseret til at fungere på denne måde.

Nye gennembrud

Professor Gideon Davies, fra universitetets kemiafdeling, sagde:"Hæmning af O-GlcNAc-hydrolase-enzymet giver forskerne mulighed for at stabilisere tau. Vi har løst den tredimensionelle struktur af enzymet for at hjælpe strukturbaseret lægemiddeldesign. Den usædvanlige og komplekse organisation skulle hjælpe os i søgningen efter nye lægemidler til behandling af neurodegenerative sygdomme.

"Lægemidler kan designes baseret på 3D-strukturen af ​​dette menneskelige enzym, som i sidste ende vil bane vejen for nye gennembrud i behandlingen af ​​sygdomme som Alzheimers."

Professor David Vocadlo, fra Simon Fraser University, sagde:"Ud over at tjene som en plan for udviklingen af ​​antagonister, denne længe eftertragtede struktur afslører en overraskende arkitektur, der kan føre til en forbedret forståelse af, hvordan dette vigtige enzym reguleres i celler. Sådanne indsigter kan føre til mere målrettede terapier for forskellige sygdomme."

Nøgle til en lås

Dr. Rosa Sancho, Forskningschef hos Alzheimers Research UK, som delfinansierede dette arbejde, sagde:"Drug discovery er lidt ligesom at designe en nøgle, der passer til en lås, imidlertid, det er vigtigt at kende formen på den lås, du arbejder med. Denne nye undersøgelse beskriver i detaljer formen af ​​O-GlcNAc-hydrolase og baner vejen for design af lægemidler, der kan passe til denne lås. Fremtidige undersøgelser bliver nødt til at undersøge, om lægemidler, der kan hæmme dette enzym, lover at behandle Alzheimers sygdom og andre demenssygdomme, men dette er et vigtigt skridt i den rigtige retning.

"Med 850, 000 mennesker i Storbritannien, der i øjeblikket lever med demens og ingen nye behandlinger godkendt i det sidste årti, der er et presserende behov for nye og innovative strategier til at tackle tilstanden direkte."

Forskningen er publiceret i Naturens kemiske biologi .