Proteinmissil øger muligheden for sygdomsgennembrud

University of Dundee forskere har vist, at det er muligt hurtigt at målrette og ødelægge specifikke proteiner i celler, øger muligheden for at udvikle nye måder at målrette 'udrugbare' proteiner på i sygdomme.

Proteiner, kendt som livets byggesten, er afgørende for vores eksistens og findes i alle celler på Jorden. De kommer i et stort udvalg af former og udfører en lang række funktioner, herunder forsvar mod sygdomme. I langt de fleste menneskelige sygdomme, amplifikation eller genetiske mutationer ændrer proteinfunktionen i celler, og det er det, der forårsager den skade, sygdomme forårsager på kroppen. Det menes, at kun en lille procentdel af proteiner kan målrettes for inhibering ved hjælp af konventionelle medicineringsmetoder, mens resten af ​​proteinerne betegnes som udugelige. At være i stand til at nedbryde disse proteiner inde i cellerne giver en unik mulighed for terapeutisk intervention.

Nu Dundee-holdet, ledet af Dr Gopal Sapkota fra University's School of Life Sciences, har konstrueret et Affinity-directed PROtein Missile (AdPROM) system, der muliggør effektiv og hurtig nedbrydning af specifikke målproteiner i celler. Systemet bruger små affinitetsprober, kaldet nanobodies eller monobodies, som binder og rekrutterer specifikke målproteiner til det cellulære proteinnedbrydningsmaskineri.

"For første gang har vi vist, at det er muligt at målrette endogene proteiner til fuldstændig nedbrydning med AdPROM, " sagde Dr Sapkota. "Dette er ekstremt spændende og har vidtrækkende anvendelser og implikationer for både forskning og lægemiddelopdagelse. At være i stand til selektivt at nedbryde målproteiner i celler hurtigt er ønskværdigt i forskning og terapi.

"Hurtig nedbrydning af målprotein gør det muligt for forskere at vurdere effekten af ​​deres tab på cellulære responser og mulige vendinger af sygdomstilstande. Effektiviteten, AdPROMs alsidighed og enkelhed giver forskere mulighed for hurtigt at teste, om nedbrydningen af ​​specifikt målprotein giver en levedygtig terapeutisk mulighed. På denne måde beslutninger om udvikling af småmolekylære lægemidler, der inducerer nedbrydning af specifikke målproteiner, kan træffes."

Fjernelse af overskydende eller dårligt fungerende proteiner fra syge celler og væv med AdPROM kunne være mulig. Imidlertid, brugen af ​​denne teknologi hos mennesker er fortsat udfordrende og et stykke væk, men Dr. Sapkota mener, at videnskabelige udviklinger inden for genleveringsteknikker kan give et realistisk håb for fremtidig behandling.

"AdPROM-teknologien er ret enkel at samle og alsidig til brug i enhver celle, sagde Dr Sapkota. det kræver en affinitetsprobe, der selektivt genkender det valgte endogene målprotein. Med hurtige fremskridt inden for teknologier, det vil ikke vare for lang tid, før vi har adgang til affinitetsprober mod stort set alle målproteiner.

"Dette er teknologi, som vi forhåbentlig kan bruge til at fremskynde og prioritere lægemiddelopdagelse. At få udviklet et enkelt molekyle mod et målprotein koster mange penge og ressourcer, så det er umuligt at gøre dette for hvert protein. AdPROM giver os mulighed for at manipulere proteiner, studere deres individuelle funktioner og finde ud af, hvad der sker, når de bliver ødelagt. Det vil give os mulighed for at forfine listen over mål meget, meget hurtigt. Ja, vi samarbejder allerede med store farmaceutiske virksomheder for at strømline lægemiddelmål med AdPROM."

Professor Dario Alessi, direktøren for universitetets MRC Protein Phosphorylation Unit, hvor undersøgelsen er udført, sagde, "Dette er en meget spændende ny teknologi, der vil gøre det muligt for forskere bedre at forstå proteiners biologiske roller i celler. Det har et stort potentiale til at gøre det muligt for forskere at teste ideer til at generere forbedrede lægemidler."

Artiklen er offentliggjort i dag i tidsskriftet Åben biologi .