Forskere dechifrerer multi-domænet, struktur i fuld længde af den menneskelige glattede receptor

Et team af forskere ledet af iHuman Institute of ShanghaiTech University i samarbejde med Fudan University har bestemt den højopløselige krystalstruktur af den multidomæne humane glattede receptor. Resultaterne illustrerer de allosteriske domæne-domæne-interaktioner inden for receptoren, og deres rolle i udjævnet aktivering. Disse nye resultater offentliggøres den 17. maj, 2017 i Naturkommunikation , med titlen "Krystalstruktur af en multi-domæne human glattet receptor i kompleks med en superstabiliserende ligand, " af Zhang X-J et al.

Som en central aktør i Hedgehog-signalvejen involveret i embryonal udvikling og tumorgenese, den glattede receptor (SMO) har været længe eftertragtet som et lægemiddelmål for adskillige kræftformer. Lægemiddelresistens har dog været et problem på grund af mutationer i SMO. "Udvikling af næste generations anti-SMO-lægemidler vil blive lettet ved at forstå multidomæne-arrangementet i SMO-strukturen", sagde Fei Xu, Adjunkt ved iHuman Institute, ShanghaiTech University, og hovedforfatteren af ​​dette papir. "Denne struktur vil give os mulighed for at identificere potentielt nye ligandbindingssteder og signalmekanismer."

"For at stabilisere det humane SMO-protein med flere domæner, vi designet en række kemiske værktøjsforbindelser", sagde Houchao Tao, Forskningslektor ved iHuman Institute. "TC114 er en sonde, der signifikant stabiliserer og låser receptoren i en enkelt konformation." Med yderligere optimering, Ph.d.-studerende Xianjun Zhang løste multidomæne-SMO-strukturen bundet til TC114 ved 2,9 angstrøm ved hjælp af røntgenfri elektronlaser. "Denne struktur afslører hængseldomænet, der kan spille vigtige modulerende roller ved at forbinde domænerne, giver tip til udviklingen af ​​nye modulatorer rettet mod denne region", sagde Xianjun Zhang.

"Dette er smukt teamwork", sagde Raymond Stevens, direktør for iHuman Institute, ShanghaiTech University, "kemi og biologi er knyttet sammen i denne videnskab for at forstå strukturen og funktionen af ​​denne komplekse multidomæne-receptor. Krystalstrukturen, på tur, åbner nye veje for lægemiddelopdagelse."