Forskningskonsortium producerer 3D-kort i høj opløsning over GLP-1R

Et internationalt team ledet af iHuman Institute, ShanghaiTech University bestemte den molekylære struktur af den humane glukagon-lignende peptid-1-receptor (GLP-1R). Resultaterne, beskrevet i papiret med titlen "Human GLP-1 receptor transmembran domænestruktur i kompleks med allosteriske modulatorer, " vises 17. maj, 2017 i bladet Natur . Denne undersøgelse er publiceret sammen i Nature med et ledsagende papir ledet af kolleger ved Shanghai Institute of Materia Medica (SIMM), der beskriver glukagonreceptoren i fuld længde.

GLP-1R er et velkendt lægemiddelmål for type 2-diabetes, eksemplificeret ved adskillige peptidiske terapeutiske midler på markedet, med et samlet salg på flere milliarder dollars hvert år. I hele verden, omkostningerne forbundet med behandling af diabetes og dens komplikationer anslås at overstige 200 mia. USD om året. Diabetes vokser med en alarmerende hastighed i hele verden, med den mest markante og seneste vækst i Kina.

GLP-1R-strukturen blev bestemt i kompleks med negative allosteriske modulatorer (NAM'er). NAM'erne blokerer aktiveringen af ​​GLP-1R ved at indsætte i hulrummet mellem helixerne VI og VII, mens PAM'er hovedsageligt binder til rummet mellem helixerne V og VI, hvilket muliggør aktiveringen. "Denne struktur er en af ​​de hellige grale i opdagelsen af ​​GPCR-lægemidler, " sagde professor Raymond Stevens ved iHuman Institute, ShanghaiTech University, der var med til at lede undersøgelsen.

Oralt tilgængelige små molekyle terapeutiske midler har været stærkt eftertragtet af mange farmaceutiske virksomheder i flere årtier for at erstatte peptiderne. "GPCR'er, der binder peptider, kan være særligt udfordrende for lægemiddelopdagelse med små molekyler givet flere sammenhænge, " sagde iHuman lektor Gaojie Song.

"Denne store virksomhed startede i 2002, da vi ledte efter små molekyle GLP-1R agonister, " sagde professor Ming-Wei Wang fra SIMM og Fudan University, der var med til at lede undersøgelsen. "Vores mislykkede indsats med at lave den første oralt aktive GLP-1R-agonist Boc5 førte os til at konkludere, at højopløsningsstrukturel biologi er den foretrukne løsning til medicinering. "