Lab skaber hårde, men øm, kræftkæmpere

Forskere fra Rice University har udviklet og vurderet analoger af potente antitumormidler kendt som epothiloner ved hjælp af designs og metoder, der både forbedrer deres biologiske egenskaber og forenkler deres fremstilling.

Stofferne introduceret af Rice syntetiske organiske kemiker K.C. Nicolaou ligner i deres kræftbekæmpelsesmekanisme paclitaxel, lægemidlet, som han er bedst kendt for, men har overlegne egenskaber. Nogle forbindelser af de snesevis af variationer, forskerne skabte, udviser kraftige cytotoksiciteter mod visse kræftceller, herunder en lægemiddelresistent cellelinje, Sagde Nicolaou.

Det nye forskningsstudie er beskrevet denne måned i Journal of the American Chemical Society .

Ligesom familien af ​​taxaner (som paclitaxel er medlem af), epothiloner forhindrer kræftceller i at dele sig ved at interferere med tubulinproteiner, der danner cellernes skeletmikrotubuli. Test med nyrekræft og to humane livmoder sarkom cellelinjer, en med multilægemodstand, viste, at 10 af disse nye forbindelser var imponerende stærke mod alle tre cellelinjer, rapporterede forskerne.

"Dette er endnu et eksempel på et større tema i vores forskning, syntesen af ​​komplekse, sjældne naturprodukter og deres analoger til biologiske undersøgelser, "Nicolaou sagde." Vores arbejde er rettet mod opdagelse og udvikling af lægemidler i samarbejde med bioteknologi og farmaceutiske virksomheder, især på kræftområdet. "

Lægemidlerne er variationer af epothilon B, et naturprodukt isoleret fra Sorangium cellulosum, slimbakterier, der lever i jorden. Nicolaou og hans kolleger opnåede den samlede syntese af flere af de naturlige produkter og beslægtede stoffer i fortiden, men disse forbindelser viste sig at være for giftige til at blive brugt som kræftbekæmpende medicin, han sagde.

"Disse nye resultater er betydningsfulde, fordi de repræsenterer opdagelsen af ​​en række mere potente variationer af det naturlige produkt som cytotoksiske midler mod kræftceller, "Sagde Nicolaou." Dette bringer disse medlemmer af epothilonklassen inden for egnethed som nyttelast for antistof-lægemiddelkonjugater, et nyt paradigme for målrettet kræftbehandling. "

Lige så vigtigt, han sagde, er laboratoriets evne til at tilføje kemiske "håndtag" til molekylerne, der tillader dem at blive knyttet til lægemiddeltilførselssystemer som kræftspecifikke antistoffer.

Nicolaou sammenlignede rekonfigurationen af ​​epothilon B, udgangsmaterialet til deres syntese, med transplantation af kropsdele, da han og hans team udskiftede komponenter i molekylet for at gøre de designede analoger mere effektive.

"Den strategi, vi udviklede til at syntetisere dem, kan beskrives som en slags kemisk kirurgi, "sagde han." Det vigtigste strukturelle motiv, vi introducerede i disse nye molekyler, er den tredeltede ring, der indeholder et nitrogenatom, en såkaldt aziridindel. "Aziridinringens betydning er endnu ikke klar, han sagde, men det kunne tjene som et håndtag til at fastgøre molekylet på et antistof gennem en linker.

"Det andet strukturelle motiv, den såkaldte sidekæde med et basisk nitrogen indlejret i en strategisk position, blev opnået gennem nye udvidelser og forbedringer udviklet i vores laboratorier af den tidligere kendte HWE (Horner-Wadsworth-Emmons) reaktion, "Sagde Nicolaou." HWE-reaktionen er en vigtig proces til at lave olefiniske bindinger (carbon-carbon dobbeltbindinger) stereoselektivt. "

Han sagde, at den nye forskningslinje blev muliggjort af Rice -kollega László Kürtis arbejde, der sammen med sit team udviklede en "kraftfuld reaktion", der tilbød en enkel, skalerbar og hurtig metode til syntetisering af aziridinringe fra olefiner. Denne forskning ledet af Kürti, derefter fra University of Texas Southwestern Medical Center, John Falck fra Southwestern og Daniel Ess fra Brigham Young University blev rapporteret i Videnskab i 2014.