Biokemikere forbinder syntetisk forbindelse med produktion af sulthormoner

Ny forskning tyder på, at en menneskeskabt fætter til et lille molekyle fundet i olivenolie kan forstyrre sult-signalvejen. Forskere identificerede dette lovende nye mål ved at screene et bibliotek med omkring 1, 600 små molekyler til potentielle forstyrrende stoffer. Fordi det lille molekyle kan påvirke, hvordan kroppen sanser og udnytter energi, det har potentiale til at blive udviklet til en behandling af tilstande, der påvirker energibalancen, som diabetes og fedme.

"I betragtning af sultsignalvejens foreslåede rolle i metabolismekontrol, molekyler, der styrer signalering, kan give nye veje til behandling af diabetes, fedme og andre tilstande forbundet med kroppens indtag og brug af energi, " siger James Hougland, lektor i kemi og undersøgelsens tilsvarende forfatter.

Undersøgelsen blev offentliggjort online i Biokemi tidligere i år. Dens forfattere inkluderer John Chisholm, professor i kemi; Kayleigh McGovern-Gooch, Ph.d. kandidat og hovedforfatter; Nivedita Mahajani, Ph.d. kandidat; Michelle Sieburg, Hougland laboratorieleder; Anthony Schramm '16; Lauren G. Hannah '17; og Ariana Garagozzo, en bachelor-sommerforskerpraktikant fra Dickinson College.

Hougland-laboratoriet forsker i ghrelin, et hormon involveret i sultsignalering og metabolisk aktivitet. Ghrelin spiller en rolle i "balancen mellem at optage energi, som kalorier fra mad, og bruge den energi til at støtte livet, " siger Hougland.

Ghrelin produceres i mave-tarmkanalen og transporteres til hypothalamus i hjernen via blodbanen, hvor det signalerer sult. Ghrelin-niveauet falder efter at have spist for at slukke for impulsen til at indtage mere.

Der er en række trin, der fører til produktion af ghrelin - og det lille molekyle, der er identificeret i denne undersøgelse, kan stoppe en. Et enzym kaldet ghrelin O-acyltransferase, eller ged, spiller en afgørende rolle i at skabe aktivt ghrelin. GED virker ved at klæbe en fedtsyre på ghrelin, som er en væsentlig modifikation for ghrelin til at kontrollere biologisk signalering.

Det lovende molekyle identificeret i denne undersøgelse er et syntetisk triterpenoid, en klasse af molekyler naturligt fremstillet af planter, som inkluderer kolesterol. Dette særlige molekyle er en meget modificeret version af oleanolsyre, som naturligt forekommer i olivenolie, hvidløg og andre planter.

Forud for denne undersøgelse, alle kendte GOAT -hæmmere lignede en del af acyleret ghrelin, og kun en havde vist evnen til at inhibere GOAT i celler eller hos dyr. For at finde den syntetiske triterpenoid, der er identificeret i dette papir, forfatterne kørte 50 enzymanalyser om dagen, arbejder gennem Diversity Set IV fra Developmental Therapeutics Program - et bibliotek, der indeholder ca. 600 små molekyler.

"Vi ønskede at kaste vores molekylære net så bredt som muligt for at lede efter potentielle inhibitorkandidater, " forklarer Hougland.

Det lille molekyle, der blev identificeret i undersøgelsen, forhindrer en fedtsyre med otte kulstofatomer i at blive tilsat ghrelin-precursoren proghrelin, som skulle stoppe hele vejen i sine spor. Den kemiske struktur af det lille molekyle antyder, at det interagerer med svovlatomer i GEDER. Svovlatomerne er en del af cystein-aminosyrer, en standard byggesten af ​​proteiner. Vejledt af den lille molekyle inhibitor, Hougland og kolleger brugte en række kemiske prober til at bekræfte, at cysteinmodifikation kan blokere GOAT-modifikation af ghrelin.

Fordi der er flere cysteiner i GET, Hougland leder i øjeblikket efter den specifikke, der er påvirket af det hæmmende lille molekyle. At identificere den rigtige spiller vil bringe forskerne et skridt tættere på at forstå, hvordan GOAT modificerer ghrelin, som er afgørende for at udvikle potente hæmmere af denne proces. Hougland arbejder i øjeblikket med samarbejdspartnere på Syracuse og andre universiteter for at udvikle lovende laboratoriefund til potentielle terapeutiske midler.

"Vores undersøgelse antyder en ny potentiel mekanisme for GOAT-hæmning, " siger Hougland. "Mere bredt, vores resultater viser grundforskningens evne til at give ny og spændende indsigt i, hvordan molekyler kan interagere med vores kroppe. "