Strømlinet proces åbner lægemiddeludvikling til en ny klasse af steroider

Forskere ved Dartmouth College har udviklet en teknik til at producere syntetiske steroider, der kunne bane vejen for en kaskade af nye lægemiddelfund. Processen, offentliggjort i tidsskriftet Naturkemi , letter adgangen til sjældne, spejlbilledisomerer af naturligt forekommende steroidstrukturer.

Teknikken, baseret på en række nye kemiske reaktioner, reducerer betydeligt udgifter og tid, der er nødvendig for at udvikle terapeutiske midler fra en farmaceutisk privilegeret, men endnu uudforsket samling af molekyler.

"Dette er en grundlæggende ny molekylær strategi for steroidkonstruktion, "sagde Glenn Micalizio, New Hampshire -professor i kemi i Dartmouth. "Denne teknologi tillader fremstilling af enten spejlbilledisomer med samme lethed, men med en hidtil uset effektivitet. "

Kernens molekylære struktur af steroider er en dokumenteret rygrad i lægemiddeludvikling. Mere end 100 forskellige steroidmolekyler er godkendt af U.S. Food and Drug Administration som terapeutiske midler til en lang række symptomer og sygdomme, herunder betændelse og smerter, kræft og bakteriel infektion.

Steroide terapier udgør uden tvivl den mest succesrige klasse af medicin inspireret af et naturprodukt. Alle kendte lægemidler i denne klasse deler en fælles struktur, der kun består af et af to mulige spejlbilledskeletter - kendt som enantiomerer. Sådanne midler er typisk tilgængelige fra kemiske transformationer af naturlige og let tilgængelige steroider.

Ifølge forskere, molekyler baseret på den unaturlige spejlbilledisomer af steroider danner grundlaget for en omfattende samling af uudforskede potentielle lægemidler. Mens disse forbindelser deler de grundlæggende lægemiddellignende fysiske egenskaber i den naturlige klasse, de praler af komplementære 3D-strukturer med et bredt potentiale i klinikken.

"Med denne fremgang, vi har nu mulighed for at undersøge frugtbare områder i det kemiske rum til identifikation af utallige unikke, medicinsk relevante midler, "sagde Micalizio.

Processen udviklet i Micalizio Laboratory i Dartmouth, producerer steroide strukturer af enten enantiomer med hvad forskere beskriver som en hidtil uset effektivitet. Brug af billige og rigelige udgangsmaterialer, den nye klasse af syntetiske stoffer kan produceres i så få som fem kemiske trin.

Forskuddet er baseret på en kemisk reaktion opdaget i 2014 af Micalizio, der smeder halvdelen af ​​steroidstrukturen. Gennembruddet blev muliggjort ved at opfinde en enkel procedure til at føre disse mellemprodukter til steroidstrukturer i begge spejlbilledserier.

Mens kemisk syntese tidligere er blevet beskrevet som en vej til unaturlige enantiomerer af steroider, den proces, der var banebrydende i Dartmouth, gør det muligt for forskere lettere at undersøge deres medicinske egenskaber. Vigtigere, tid og omkostninger ved at forberede samlinger af nye forbindelser i denne klasse - et krav i de fleste moderne lægemiddelopdagelsesindsatser - er blevet drastisk reduceret.

"Dette er langt den mest præcise og fleksible vej til at lave en lang række nye steroider, "sagde Micalizio.

For at vise værdien af ​​teknologien i biomedicinsk videnskab, forskergruppen viste, at et af molekylerne, der blev udarbejdet i deres indledende undersøgelse, har potente og selektive væksthæmmende egenskaber mod tre forskellige humane kræftcellelinjer.

"Vi siger ikke bare, at disse ting har potentiale, "sagde Micalizio, "her er et eksempel fra det relativt lille antal forbindelser, vi producerede, der beviser deres potentielle værdi som kræftbekæmpende midler."

Da syntetiske spejlbilledisomerer ikke er let tilgængelige fra naturlige kilder, udøvelse af denne klasse af lægemidler og deres kliniske værdi er afhængig af den effektivitet, hvormed organiske kemikere kan forberede dem.

"Videnskaben om syntetisk organisk kemi er en væsentlig komponent i opdagelse af lægemidler, og fremskridt på dette område er direkte ansvarlige for vores nylige opdagelse, "sagde Micalizio.

"Uden evnen til at oprette nye samlinger af molekyler, det er svært at forfølge mange potentielt spændende nye retninger inden for opdagelse af lægemidler. Som sådan, fremskridt inden for kemisk syntese, som denne, kan have dybtgående og krusende virkninger på biomedicinsk videnskab, "Tilføjede Micalizio

Bygger på udfordringen med at opfinde kemi, der brænder opdagelse i biomedicinsk videnskab, Micalizios laboratorium håber at udvikle en ny teknologiplatform til at udforske unaturlige isomerer af steroider til udvikling af terapeutiske midler.