Ny kemimetode forenkler sen fase-modifikation af lægemiddelforbindelser

Kemikere ved The Scripps Research Institute (TSRI) har opfundet en teknik, der overvinder et mangeårigt problem inden for organisk kemi og bør effektivisere opdagelses- og udviklingsprocessen for mange nye lægemidler. Teknikken, kendt som ligand-accelereret, ikke-rettet CH-funktionalisering, forventes at finde anvendelse ikke kun i den farmaceutiske kemiindustri, men også i en lang række andre kemiske industrier. Imidlertid, det bør være særlig nyttigt til ændring af komplekse kandidatlægemolekyler for at finde versioner med optimale terapeutiske egenskaber.

"Man kan bruge denne nye teknologi til at ændre et lægemiddelmolekyle på et sent syntesestadium, at forbedre molekylets egenskaber uden at skulle gå tilbage for at ændre syntesen fra begyndelsen, "sagde undersøgelses seniorforfatter Jin-Quan Yu, Ph.d., Frank og Bertha Hupp Professor i Institut for Kemi på TSRI.

Den nye metode, rapporterede i denne uge i journalen Natur , blev udviklet af Yus laboratorium i samarbejde med forskere ved Bristol-Myers Squibb, som allerede anvender metoden i deres lægemiddeludviklingsprogrammer.

Yu er kendt for de mange nye metoder, han og hans laboratorium har udtænkt for at opnå en grundlæggende molekylbyggende operation kendt som CH funktionalisering. Udtrykket refererer til fjernelse af et hydrogen (H) atom fra carbon (C) rygraden i et organisk molekyle og dets udskiftning med en mere reaktiv klynge af atomer kendt som en funktionel gruppe. Sidstnævnte er ofte nøglen til molekylets biologiske eller andre egenskaber. CH-funktionalisering involverer ofte et metalatom, såsom palladium, der katalyserer den første spaltning af carbon-hydrogenbindingen.

De fleste af Yus seneste fremskridt inden for CH-funktionalisering har involveret brugen af ​​en særlig funktionel gruppe kendt som en styregruppe. En styregruppe bliver en del af det oprindelige organiske molekyle (substrat) og "dirigerer" effektivt CH-funktionaliseringsreaktionen til at forekomme ved den ønskede carbon-hydrogenbinding på substratet.

Direkte-gruppe C-H funktionaliseringer kan ikke altid bruges, imidlertid. "For nogle underlag, der ikke er en passende styregruppe, eller der ikke er en inden for effektivt område af C-H-bindingen, der er beregnet til at blive funktionaliseret, "Sagde Yu.

I sådanne tilfælde, der er ofte ingen gode muligheder. Metalkatalysatorer i fravær af en styregruppe vil typisk ikke interagere med den målrettede C-H-binding stærkt nok eller selektivt nok til at udføre jobbet. Kemikeren kan kompensere for manglen på en styregruppe ved at bruge en forholdsvis stor mængde substratmolekyler til statistisk at øge interaktionerne mellem metalkatalysator og substratmolekyler og derved muliggøre C-H-aktiveringen, men det er ikke praktisk - især for substrater, der selv er svære at producere i store mængder, da kun en lille del af det meget værdifulde substrat vil blive omdannet til de ønskede produkter.

For at overvinde dette mangeårige problem inden for C-H-aktivering, Yu og hans team, herunder første forfatter Peng Wang, en postdoktoral forskningsassistent i Yu -laboratoriet, søgte et specielt molekyle, der kunne tjene som en "ligand". I metal-katalyserede CH-funktionaliseringer, et ligandmolekyle fastgøres til metalatomet på en måde, der øger dets reaktivitet med en målrettet CH-binding.

I dette tilfælde, undersøgelser fra Yus team førte dem i sidste ende til et ligandmolekyle kaldet et 2-pyridon. Ved hjælp af en bred klasse af substratmolekyler kaldet arenes, de fandt ud af, at 2-pyridonliganden i høj grad forbedrer palladiums evne til at foretage ikke-dirigerede CH-funktionaliseringer-så meget, at kemikerne var i stand til at bruge normale snarere end overskydende mængder af arensubstratmolekylerne.

Ved hjælp af teknikken, Yus team modificerede en bred vifte af arenaer ved at tilføje funktionelle grupper fra olefin- og carboxylsyrefamilierne af organiske molekyler. Produkterne omfattede modificerede versioner af talrige molekyler af interesse for biologer og medicinske kemikere:aminosyrederivater; fyrmolekylet fluorescein; den plante-afledte stimulerende koffein; den planteafledte antitumorforbindelse camptothecin; og syntetiske lægemidler herunder fenofibrat, gemfibrozil, diflunisal, viloxazin og betaxolol.

Yu og kolleger fandt ud af, at brugen af ​​deres 2-pyridonligand ikke blot fremskyndede vedhæftningen af ​​funktionelle grupper til substratmolekyler. I nogle tilfælde, det ændrede også selektiviteten af ​​disse CH-funktionaliseringer, favoriserer nogle steder på molekylet frem for andre - meget som en styregruppe gør.

"Hvor disse CH-funktionaliseringer forekommer på substratmolekyler, er for det meste dikteret af deres iboende ladningsegenskaber og geometrier, men vi har her vist, at for et par klasser af arenaer, liganden har også virkningen af ​​at øge stedsselektiviteten af ​​disse funktionaliseringer, "Sagde Yu.

Yu og hans team er begyndt at studere de detaljerede mekanismer, hvormed 2-pyridonliganden påvirker CH-funktionaliseringer og håber at udvide anvendelsen af ​​ligand-accelereret, ikke-rettet CH-funktionalisering til andre klasser af organisk molekyle ud over arenaer.