Risikofri genreaktivering

Kemisk modifikation af DNA-underenheder bidrager til reguleringen af ​​genekspression. Forskere fra Ludwig-Maximilians-Universitaet (LMU) i München har nu dechifreret en ny vej, der kan genaktivere gener, der er blevet tavset på denne måde, samtidig med at man undgår risikoen for at beskadige DNA'et.

I flercellede organismer, hver celle indeholder det komplette supplement af genetisk information, der er karakteristisk for den særlige art. Imidlertid, i en given celle, kun en delmængde af dette omfattende genbibliotek er faktisk udtrykt - og det er denne selektivitet, der giver anledning til forskellige celletyper med specifikke funktioner. På selve DNA-niveauet, simple kemiske modifikationer af dens underenheder kan bestemme, hvilke gener der er aktive, og hvilke der er slukket. Men genregulering skal også være fleksibel, hvilket kræver, at aktivering og inaktivering af gener skal være reversibel. Dette indebærer derfor, at det også skal være muligt at fjerne sådanne DNA-modifikationer. LMU-forskere ledet af professor Thomas Carell har nu beskrevet en ny mekanisme til reaktivering af tavsede gener, som, i modsætning til andre kendte veje, fører ikke til generering af potentielt skadelige mellemprodukter. De nye resultater vises i journalen Naturens kemiske biologi .

Methylering af en af ​​de fire grundlæggende byggesten fundet i DNA'et - nukleotidbasen kendt som cytidin - spiller en vigtig rolle i reguleringen af ​​genaktivitet. Tilknytningen af ​​en methylgruppe (CH3) til umethyleret cytidin omdanner den til 5-methylcytidin, som vides at blokere genaktivitet. "Dette rejser spørgsmålet om, hvordan cellen kan vende denne inaktiverende modifikation for at genoprette genet til dets tidligere tilstand, " siger Carell. For at genaktivere det methylerede gen, methylgruppen skal fjernes. Indtil nu, det er blevet antaget, at det methylerede cytidin skal skæres ud af DNA'et og erstattes af den umethylerede form af basen. Dette dog er en risikabel proces, fordi det kræver at skære en eller endda begge DNA-strenge - og medmindre det repareres omgående, DNA-brud kan have alvorlige konsekvenser for cellen.

"Vi har nu vist i embryonale stamceller fra mus, at der er en anden måde for demethylering, der undgår ethvert brud i kontinuiteten af ​​DNA-strengen, " siger Carell. På denne vej, den vedhæftede methylgruppe oxideres enzymatisk for at give anledning til 5-formylcytidin, som Carells team først opdagede i musestamceller i 2011. De har nu brugt stabile isotoper til at mærke 5-formylcytidin i stamceller og vist, at det hurtigt omdannes umethyleret cytidin. "Denne mekanisme tillader således celler at regulere genaktivitet på DNA-niveau uden at risikere, at DNA'et kan blive beskadiget i processen, Carell forklarer. Forfatterne til den nye undersøgelse mener, at denne vej også kunne være af medicinsk interesse, da det kan give en måde at omprogrammere stamceller på en målrettet måde. En sådan metode ville igen åbne op for nye perspektiver inden for regenerativ medicin.