Antibakteriel beta-lacton infiltrerer mykomembranbiosyntesen og dræber tuberkulosepatogen

Tuberkulose er en af ​​de mest udbredte livstruende infektionssygdomme. Ikke alene gør antibiotikaresistens behandling stadig sværere, men bakteriernes relativt uigennemtrængelige mykomembran begrænser også effektiviteten af ​​mange lægemidler. På jagt efter nye antibiotika, forskere har udviklet en strukturel analog af mycolsyre, den essentielle membranbyggesten. Som rapporteret i journalen Angewandte Chemie , dette lægemiddel blokerer nøgleenzymer, der bruges i mykomembranbiosyntese, øger effektiviteten af ​​konventionelle antibiotika markant.

Tuberkulosepatogenets mykomembran Mycobacterium tuberculosis er et lipid-dobbeltlag, der danner en ydre barriere. Mycolsyrer er en kritisk komponent. De er forgrenede β-hydroxylerede fedtsyrer med to lange kulbrintekæder. Biosyntesen af ​​mycolsyrerne og deres inkorporering i mycomembranen involverer en række kritiske enzymatiske trin, hvor mycolsyremolekylerne er bundet til seringrupper af forskellige enzymer gennem esterbindinger.

Forskere, der arbejder med Stephan A. Sieber og Eric J. Rubin, mente, at molekyler kamufleret som mycolsyrer også ville binde til disse enzymer, blokere dem og "infiltrere" membranbiosynteseprocessen. De valgte at teste denne teori ved hjælp af β-lactoner, spændt fireleddet ring indeholdende en intern esterbinding. Ringåbning resulterer i en struktur, der svarer til den del af mycolsyremolekylerne, der binder til enzymerne. Holdet fra det tekniske universitet i München (Tyskland), Harvard T.H. Chang School of Public Health, Harvard Medical School, og Texas A&M University testede en bred palet af forskellige β-lactoner for antimykobakteriel aktivitet og ramte et blik:Forbindelse "EZ120" hæmmer biosyntesen af ​​mykomembranen og dræber bakterierne.

Ved at bruge enzymtest og massespektrometriske undersøgelser ved brug af specielle 13C-mærkede substrater (metabolitprofilering), forskerne påviste, at den nye inhibitor primært blokerer enzymerne Pks13 og Ag85. Pks13 er en polyketidsyntase, som forbinder mycolsyrernes to kæder til et enkelt molekyle. Ag85 er en gruppe af serinhydrolaser, der spiller en kritisk rolle i inkorporeringen af ​​mycolsyrer i mykomembranen.

EZ120 virker i meget små doser, er fremragende til at komme ind i tuberkulosepatogener, og har lav toksicitet over for humane celler. Administration sammen med det allerede godkendte antibiotikum vancomycin øger effektiviteten af ​​begge individuelle stoffer betydeligt. I kombination med vancomycin, EZ120 er omkring 100 gange så effektiv, formentlig fordi svækkelse af mykomembranen gør det lettere at trænge ind i bakterierne. Sammenholdt med det faktum, at flere cellulære mål adresseres, dette kunne give en ny tilgang til tuberkulosebehandling.