Forskere udvikler nye, hurtig pipeline for antimikrobielle stoffer

Med hospitaler, der oftere søger efter antibiotika som sidste udvej for at bekæmpe infektioner, og de seneste ebola- og zika-udbrud krydser grænser som aldrig før, det verdensomspændende videnskabelige samfund er blevet udfordret med at udvikle nye antimikrobielle stoffer for at beskytte befolkningen.

Forskningsafdelingen af ​​det amerikanske forsvarsministerium, Defense Advanced Research Program Agency, eller DARPA, er kendt for at påtage sig store udfordringer som denne. Også, de udsendte en opfordring til forskere om at finde ud af, hvordan man laver mindst 1000 doser til enhver ukendt patogen - på en uge.

Et ASU-hold var et af de få, der klarede denne udfordring.

"Så vidt vi ved var vi det eneste hold, der fandt ud af, hvordan man gør dette for ethvert patogen - virus eller bakterie, " sagde forskningsleder Stephen Albert Johnston, der leder ASU Biodesign Instituttets Center for Innovationer i Medicin og er professor ved School of Life Sciences. "Mens systemet er designet til at skabe antimikrobielle stoffer i en ekstrem nødsituation - som vi håber aldrig bliver nødvendig - kan de grundlæggende elementer anvendes til at forbedre konventionelle tilgange til fremstilling af anti-infektionsmidler.

"Mit forskningscenter trives med at påtage sig projekter, de fleste tror ikke kan lade sig gøre. Denne udfordring var for god til ikke at svare."

Syntetiske vagtposter

Antistoffer er store, Y-formede proteiner produceret af det menneskelige immunsystem for at afværge fremmede angribere. Vores kroppe opbygger dette forsvar hurtigt, især hvis de har set angriberen før, producerer det nødvendige antistof inden for dage efter infektion.

Men for at lave dem i laboratoriet, antistoffer, der er specifikke for kun én angriber, kan tage måneder, og være et dyrt forslag.

Johnston ønskede at efterligne naturens tilgang og samtidig reducere den antimikrobielle opdagelse og produktionstid dramatisk.

I det sidste årti, Johnstons team har været en pioner inden for udvikling af laboratoriefremstillede versioner, der fokuserer på netop den forretningsmæssige ende af antistoffer, kritiske patogengenkendelseselementer, kaldet syntetiske antistoffer, eller synbodies.

Synbodies er lavet af to korte proteinfragmenter, kaldet peptider, som er sat sammen til en lille, antistof-lignende forbindelse stadig stor nok til at gøre sit arbejde.

Afhugger

Men selv processen med at lave synbodies tager typisk flere måneder.

Synbodies er udvalgt på peptidchips, der indeholder et forudlavet sæt på 10, 000 peptider placeret i pæne rækker på et mikroskopglas, kaldet et mikroarray.

For at generere et synstof med antibiotisk aktivitet, en opløsning indeholdende bakterier eller vira kan placeres på mikroarrayet.

"Vores løsning for at spare tid var at forhåndsscreene et stort antal patogener på mikroarrayet og finde 100 peptider, der ville være forskellige nok til, at ethvert screenet patogen ville binde til to eller flere peptider, " sagde Chris Diehnelt, en lektor i Johnstons center, der overvågede laboratorieeksperimenterne.

De kunne lagre store lagre af disse 100 peptider på forhånd, så 1, 000 eller flere doser af et lægemiddel kunne hurtigt produceres, screening af de bedste kandidater, der blokerer et givet patogen. Disse kandidater produceres derefter i store mængder, renset og testet i mus for akut toksicitet, så hele processen er afsluttet på en uge.

For deres proof-of-concept, de screenede i alt 21 forskellige vira og bakterier mod deres synbody-arrays.

"Vi fandt ud af, at størstedelen af ​​peptiderne genkendte ét patogen, sagde Diehnelt.

Ud over, de testede deres system mod to ukendte patogener, som ikke blev brugt i undersøgelsen.

"Dataene viste, at dette array potentielt kan identificere bindingspeptider for ethvert givet patogen, sagde Diehnelt.

Et skud i armen

"Med denne tilgang, dusinvis eller endda hundredvis af synbodies kan produceres på en dag, " sagde Johnston.

De bedste kandidater vurderes hurtigt både for effektivt drab og toksicitet for mennesker og kan produceres i stor skala.

Endelig, deres system blev testet mod to samfundsmæssige plager og store verdensomspændende sundhedsproblemer:en potentielt pandemisk influenza-stamme (H1N1-influenza) som en viral test og en bakterie, der forårsager operationsrelaterede infektioner, S. epidermidis .

"Vores data indikerer, at en ny virus eller bakterie kan screenes mod det lille peptidbibliotek for at opdage bindingspeptider, der kan omdannes til neutraliserende antivirale og antibakterielle synstoffer på en hurtig måde, sagde Diehnelt.

De næste trin ville være at forberede det endelige produkt til en IV levering, og at opskalere systemet til at producere nok produkt til en befolkningsdækkende brug ——hvis den næste ebola, Zika eller uventet udbrud forekommer.

"En nøgle, unikke egenskaber ved vores synbody-teknologi er, at den samme platform kan producere synbodies med direkte antibiotisk eller antiviral aktivitet, og vi kan gøre det til en brøkdel af de potentielle omkostninger som nuværende, kommercielt fremstillede terapeutiske antistoffer, " sagde Johnston.

Dette er gode nyheder for at redde liv, før det næste uundgåelige udbrud indtræffer.

Og for Johnston, som også har udskilt virksomheder baseret på andre ASU-teknologier, han har udviklet eller medudviklet, det kan også betyde store forretninger ud over potentialet til at redde liv. Det globale terapeutiske monoklonale antistofmarked og kræftbehandlinger er i høj efterspørgsel, med en anslået markedsstørrelse tæt på $100 milliarder for 2018.