Nanofraktioneringsplatform med parallel massespecifikation til ID cytochrom CYP1A2-hæmmere

En ny (og frit tilgængelig) original forskningsartikel af Barbara M. Zietek et al., nu tilgængelig forud for tryk kl SLAS Discovery Online, præsenterer en faste, robust og nøjagtig metode til at korrelere forbindelsesidentitet med CYP1A2-styrken af ​​hæmmere i metaboliske blandinger.

Metodikken er centreret omkring en at-line nanofraktioneringsplatform, hvor en metabolisk blanding er kromatografisk adskilt efterfulgt af parallel on-line massespektrometrisk (MS) analyse og at-line nanofraktionering på højdensitets mikrotiterbrøndplader, som derefter udsættes direkte for en bioassay.

Korrelation af rekonstruerede bioaktivitetskromatogrammer med MS-data tillader direkte identifikation af forbindelser med hæmmende egenskaber over for CYP1A2-enzymer, indikerer CYP-involverede lægemiddel-lægemiddel-interaktioner. På lignende måde, Metoden kan implementeres til at analysere metaboliske blandinger for andre CYP'er, der er relevante for lægemiddelopdagelse. Ved siden af ​​traditionel Met-ID metabolisk profilering, tilgangen præsenteret i denne nye artikel giver direkte profiler af det relative bidrag fra hver metabolit til den analyserede aktivitet, i dette tilfælde CYP1A2-hæmning.

Lægemiddel-lægemiddelinteraktioner forårsaget af hæmning af CYP450-enzymer (eller CYP'er) kan føre til alvorlige bivirkninger hos patienter. Disse hæmmende egenskaber kan udvises af moderforbindelser og deres metabolitter. Sammen, egenskaberne af en eller flere metabolitter kan opveje fordelene ved en lægemiddelkandidat, hvilket fører til dets fiasko i lægemiddeludviklingsfasen eller fjernelse fra det farmaceutiske marked efter introduktion.

I de seneste år, stigninger i lægemiddel (kandidat) nedslidning ses især i de senere stadier af lægemiddeludvikling. Denne proces kan forbedres ved at implementere nye screeningsmetoder, der hurtigt vurderer de biologiske/biokemiske egenskaber og korrelerer dem direkte til sammensatte identiteter. Dette kan hurtigt levere profiler af farmakokinetiske egenskaber af et lægemiddel og dets metabolitter sammen med deres biologiske egenskaber og kan opnås ved hjælp af metoden præsenteret i denne artikel.