En usædvanlig form for antibiotikaresistens ved pandemisk kolera

Kolera er en ødelæggende sygdom for millioner over hele verden, primært i udviklingslande, og den dominerende type kolera i dag er naturligt resistent over for én type antibiotika, der normalt bruges som sidste udvej.

Forskere ved University of Georgia har nu vist, at det enzym, der gør El Tor-familien til V. cholerae resistente over for disse antibiotika har en anden virkningsmekanisme end alle sammenlignelige proteiner, der hidtil er observeret i bakterier. At forstå denne mekanisme ruster forskerne bedre til at overvinde den udfordring, den giver i en verden med stigende antibiotikaresistens. Resultaterne af denne forskning er offentliggjort i udgaven af ​​22. december Journal of Biological Chemistry .

Kationiske antimikrobielle peptider, eller LEJRE, er naturligt produceret af bakterier og af dyrenes medfødte immunsystem og syntetiseres også til brug som sidste linje medicin. Kolerastammer opnår resistens over for CAMPs ved kemisk at skjule bakteriens cellevæg, forhindre CAMPs i at binde, forstyrre væggen og dræbe bakterien. M. Stephen Trents forskerhold i Georgia havde tidligere vist, at en gruppe på tre proteiner udførte denne modifikation og belyste funktionerne af to af proteinerne. Holdet rapporterede rollen af ​​det tredje protein - den manglende brik i forståelsen af ​​CAMP-resistens - i det nye papir.

Tidligere kandidatstuderende Jeremy Henderson ledede et forskningsprojekt, der viste, at dette enzym, AlmG, binder glycin, den mindste af aminosyrerne, til lipid A, en af ​​komponenterne i bakteriecellens ydre membran. Denne modifikation ændrer ladningen af ​​lipid A-molekylerne, forhindrer CAMPs i at binde.

Lipid A-modifikation er en forsvarsmekanisme, der observeres i andre bakterier, men detaljeret biokemisk karakterisering af AlmG viste, at måden denne proces forekom i kolera var unik.

"Det blev tydeligt i løbet af vores arbejde, at hvordan [dette enzym] forbedrer skjoldets funktionalitet er helt anderledes end forventet baseret på, hvad vi ved om grupper af enzymer, der ligner hinanden, " sagde Henderson.

AlmG er struktureret anderledes end andre lipid A-modificerende enzymer, med et andet aktivt websted, der er ansvarlig for at udføre ændringen. Ud over, AlmG kan tilføje enten en eller to glyciner til det samme lipid A-molekyle, som heller ikke er observeret hos andre bakterier. "Det åbner bare døren for, at det her fungerer med en helt anden mekanisme end hvad der er blevet beskrevet i litteraturen for relaterede proteiner, " sagde Henderson.

Gener, der koder for determinanter for antibiotikaresistens, kan spredes mellem forskellige bakteriearter, så den unikke mekanisme for CAMP-lægemiddelresistens i V. cholerae er af potentiel bekymring, hvis det springer til bakterier, der allerede er resistente over for førstelinjemedicin. "Beskyttelsesniveauet givet af denne særlige modifikation i Vibrio cholerae sætter den i en liga for sig, " sagde Henderson.