Forskere løser strukturen af ​​komplement C5a-receptoren

Forskere ved Heptares Therapeutics har offentliggjort den første højopløselige røntgenkrystalstruktur af komplement C5a-receptoren (en G-proteinkoblet receptor, GPCR) binder en lille molekyle allosterisk antagonist.

Fundene, udgivet i Natur i dag, afsløre placeringen af ​​et nyt allosterisk bindingssted uden for det transmembrane heliske bundt og give indsigt i de mekanismer, hvorved små molekyler interagerer med og modulerer receptoren. Denne forskning understreger yderligere den potentielle betydning og værdi af strukturbaserede metoder til at muliggøre design af selektive og optimerede små molekyler rettet mod GPCR'er til behandling af en række sygdomme.

C5a-receptoren (C5a-anafylatoksin kemotaktisk receptor 1, også kendt som CD88) spiller en nøglerolle i det medfødte immunrespons. Det er en del af komplementsystemet, en afgørende komponent i værtens reaktion på infektion og vævsskade. Aktivering af komplementkaskaden genererer anafylatoksiner, inklusive glykoproteinet C5a, som udøver en pro-inflammatorisk effekt via C5a receptoren.

Inhibitorer af komplementsystemet er af interesse som potentielle lægemidler til behandling af sygdomme, herunder sepsis, reumatoid arthritis (RA), Crohns sygdom og iskæmi-reperfusionsskader. For nylig er en rolle for C5a i neurodegenerative tilstande såsom Alzheimers sygdom blevet identificeret. C5a spiller også en rolle i kræft gennem handlinger på tumorceller, angiogenese og regulering af immuncellerne i tumormikromiljøet. Peptidantagonister baseret på C5a-liganden er blevet evalueret i kliniske forsøg med psoriasis og RA, disse peptider udviste imidlertid problemer med aktivitet uden for mål, produktionsomkostninger, potentiel immunogenicitet og dårlig oral biotilgængelighed.

Fiona Marshall, videnskabelig chef for Heptares og Sosei, sagde, "Vores evne til at bestemme strukturerne af GPCR'er med høj definition sammen med vores andre strukturbaserede lægemiddeldesignteknologier og ekspertise giver en unik mulighed for at tackle højværdi, men vanskelige mål. Med C5a-receptoren, disse evner og den indsigt, de genererer, giver muligheder for at designe nye og selektive terapier til at adressere områder med klare medicinske behov."