Gennem skueglasset:Nye spejlbillede-molekyler kan føre til bedre medicin

University of Toronto forskere har udviklet en ny teknologi til at skabe mere holdbare sygdomsbekæmpende molekyler, som kan føre til lægemidler med længerevarende virkninger.

En spejlvendt version af eksisterende lægemidler ville holde længere i kroppen takket være deres evne til at undgå nedbrydning af enzymer i maven og blodbanen. For patienter, dette ville betyde mindre hyppige lægemiddelinjektioner, og mere medicin kunne potentielt gøres tilgængelig som piller.

Det har været vanskeligt at designe disse lægemidler, imidlertid.

Nu er et team af forskere under ledelse af Philip Kim, en professor i datalogi og molekylær genetik ved University of Torontos Donnelly Center for Cellular and Biomolecular Research, har udviklet en ny teknologi til fremstilling af spejlbillede-peptider, som binder og aktiverer receptorer på overfladen af ​​celler. De skabte spejlbillede-versioner af blockbuster-lægemidler glykogenlignende peptid 1 (GLP1) og parathyroidhormon (PTH). GLP1 er meget brugt til behandling af diabetes, og PTH er en behandling for hypoparathyroidisme, en tilstand, hvor kroppen producerer for lidt PTH og påvirker muskelfunktionen, og osteoporose. Begge spejlbillede-modstykker havde længere virkninger på celler end de eksisterende lægemidler.

Resultaterne er beskrevet i den tidlige onlineudgave af 29. januar Proceedings of the National Academy of Sciences .

"Spejlbilledpeptider genkendes og nedbrydes ikke af enzymer i maven eller blodbanen og har derfor en langvarig effekt, " siger Kim. Den anden fordel, han sagde, er, at spejlbillede-peptider også bliver overset af immunsystemet, som ofte forveksler naturlige peptider med fremmede angribere og dermed begrænser lægemiddeleffektiviteten.

Peptider er lavet af molekyler kaldet aminosyrer. Af årsager, der ikke er fuldt ud forstået, og som går tilbage til livets oprindelse, næsten alle aminosyrer i den naturlige verden forekommer i en geometrisk form. Deres atomer er arrangeret på en sådan måde, at hele aminosyremolekylet ser venstrehåndet ud, eller "L" for kort. Som resultat, naturlige peptider er også venstrehåndede. Fordi peptider produceret af mikrober, planter og dyr kan være skadelige, den menneskelige krop har udviklet effektive måder at rense dem på.

Men hvis du inverterer et peptids geometriske orientering, ved at lave et spejlbillede af det, det kan stadig binde korrekte receptorer, mens det ubemærket glider forbi kroppens forsvarsmekanismer. Spejlbillede-peptider kan fremstilles i laboratoriet ud fra syntetiske højrehåndede aminosyrer, som også er kendt som "D" for dextrorotary.

I modsætning til lige L-peptider, som ret nemt kan konverteres til en D-form, de fleste biologisk aktive peptider er snoet til helixer, og hidtil har der ikke været nogen god måde at designe deres spejlvendte modstykker på i stor skala, sagde Kim.

Ved at bruge en rent beregningsmæssig tilgang, Kims team var i stand til at rydde denne forhindring. De startede med den største offentlige database, som indeholder strukturel information for tre millioner spiralformede peptider. De skabte derefter en algoritme til at vende disse peptider til deres D-modstykker. Endelig, holdet kiggede i dette nye virtuelle bibliotek af spejlbillede-peptider efter dem, der bedst matchede GLP1 og PTH.

Når de fandt kampen, forskerne fik syntetiseret D-peptiderne og testet for deres evne til at aktivere deres receptorer på cellens overflade. De fandt ud af, at både D-GLP1 og D-PTH fremkaldte cellulære responser svarende til deres naturlige modstykker, men havde en længerevarende effekt.

"Vi undersøger nu, om D-PTH kunne leveres oralt, fordi det undgår nedbrydning i maven", siger Kim. "For hyppigt doseret medicin, dette er af stor interesse, som at tage en pille er meget lettere end at have en injektion. Dette kan føre til, at mange flere peptidlægemidler bliver taget som piller".

I øjeblikket, patienter, der tager GLP1, som blev opdaget ved U of T af professor Daniel Drucker, ved Institut for Medicin, eller PTH, skal injicere disse stoffer på daglig basis.

Kim arbejder sammen med U of T-patentkontoret for at beskytte sin teknologi, mens han udforsker muligheder for at samarbejde med medicinalindustrien for at kommercialisere forskningen. Han udvikler også spejlbillede-versioner af peptider, der virker mod Dengue- og Zika-vira for at gøre dem mere holdbare i blodbanen.

"Vi tester vores tilgang på så mange interessante peptider, som vi kan, " sagde Kim.