Molekylære hemmeligheder afsløret:Antipsykotikum forankret i sin receptor

Antipsykotiske stoffer - som forvandlede mental sundhedspleje efter deres tilfældige opdagelse i midten af ​​det 20. århundrede - kan endelig være klar til en for længst forsinket makeover med strukturbaseret design. Forskere finansieret af National Institutes of Health har opnået et skelsættende inden for psykiatrisk neurofarmakologi:at dechifrere den molekylære struktur af et bredt ordineret antipsykotikum forankret i dets nøglereceptor. De håber på, at denne opdagelse kan rumme hemmeligheder til at designe bedre behandlinger for skizofreni, maniodepressiv, og andre psykiske sygdomme.

"For første gang, vi kan forstå præcist, hvordan atypiske antipsykotiske lægemidler binder til deres primære molekylære mål i den menneskelige hjerne, " forklarede Dr. Laurie Nadler, leder af neurofarmakologi-programmet ved National Institute of Mental Health (NIMH), som medfinansierede undersøgelsen sammen med National Institute of General Medical Sciences og National Cancer Institute. "Denne opdagelse åbner vejen for det rationelle design af en ny generation af antipsykotiske lægemidler, forhåbentlig med flere ønskelige virkninger og færre bivirkninger."

Forskere Bryan Roth, M.D., Ph.D., fra University of North Carolina (UNC) Chapel Hill, Brian Shoichet, Ph.D., fra University of California San Francisco, og kolleger, rapport om deres opdagelse af krystalstrukturen af ​​det antipsykotiske risperidon forankret i D2 dopaminreceptoren i journalen Natur .

Før han blev laboratorieforsker, psykiater Roth oplevede på egen hånd begrænsningerne ved eksisterende antipsykotika, mens han behandlede patienter med skizofreni. Medicinen udmærker sig ved at dæmpe hallucinationer og vrangforestillinger, alligevel undlader det stort set at håndtere skizofreni's invaliderende kognitive og sociale svækkelse, samtidig med at risikoen for bevægelsesforstyrrelser øges, vægtøgning, og andre metaboliske og kardiovaskulære bivirkninger.

Mange af disse bivirkninger skyldes eksisterende antipsykotikas interaktion med flere andre typer receptorer ud over D2-receptoren. Følgelig, en dybdegående forståelse af de molekylære funktioner rummer håb om at designe midler med netop de ønskede egenskaber, der ville virke mere præcist. For eksempel, Roth og kolleger rapporterede i 2016, at de udviklede en sådan designer smertestillende medicin, der virker via en vigtig opioidreceptor, men på en måde, der undgår morfins bivirkninger. Tidligere på måneden de afslørede på samme måde en designeropioidforbindelse, der selektivt virker gennem en anden opioidreceptor, som har en mere godartet bivirkningsprofil.

De nye molekylære billeder viser, at risperidon binder til D2-receptoren på en uventet måde, som ikke kunne forudsiges baseret på tidligere strukturer af lignende dopaminreceptorer. Især D2-receptoren rummer en uventet dyb "lomme", som forskerne mener kunne målrettes til at designe mere selektive lægemidler med færre bivirkninger.