Rheostat identificeret, der hjælper med at regulere celledød versus overlevelsesbeslutninger

Forskere fra St. Jude Children's Research Hospital har fastslået, hvordan et proteins uordnede region tjener som en molekylær reostat til at hjælpe med at regulere celleoverlevelse.

Overlevelsesdramaet udspiller sig millioner af gange hver dag i celler i hele kroppen. Resultaterne har langsigtede konsekvenser for menneskers sundhed og velvære, da overvågningssystemet har til opgave at eliminere unødvendige og uønskede celler, herunder kræftceller. Indtil nu, imidlertid, videnskabsmænd forstod ikke, hvordan mekanismen involveret i denne proces overvåger cellulære forhold. Resultaterne vises som en forhåndspublikation online i dag i tidsskriftet Naturens kemiske biologi .

Forskningen fokuserede på Bcl-xL-proteinet, et medlem af Bcl-2-familien af ​​proteiner, der fremmer celleoverlevelse og hæmmer programmeret celledød (apoptose), når celler er raske. Tidligere forskning fra St. Jude viste, at Bcl-xL fremmer celleoverlevelse ved at binde og hæmme aktiviteten af ​​p53 og andre proteiner, der driver apoptose. Bcl-xL er almindeligvis overudtrykt i cancer for at forhindre en celles naturlige evne til at gennemgå apoptose.

Udvidelse af forskning fra andre forskere, St. Jude-forskere har identificeret, hvordan en ustruktureret eller iboende forstyrret region (IDR) i Bcl-xL giver større fleksibilitet til at overvåge forhold og bestemme celleskæbne. Forskere viste, at ligesom reostater kan justeres til at dæmpe eller lysne et rum som reaktion på skiftende forhold, den kemiske modifikation, eller justering, af Bcl-xL IDR flytter balancen fra blokering til at fremme apoptose.

"Proteiner inkluderer ofte strukturerede og ustrukturerede regioner, kaldet iboende uordnede områder, " sagde den tilsvarende forfatter Richard Kriwacki, Ph.D., medlem af St. Jude Institut for Strukturel Biologi. "Denne undersøgelse afslører, hvordan en iboende forstyrret region i et protein kan spille en regulerende rolle ved at fungere som en sensor for, hvad der sker i det cellulære miljø for enten at begrænse eller fremme apoptose.

"Denne forskning uddyber vores forståelse af en grundlæggende mekanisme, der styrer celleskæbne, " han sagde.

Forskere brugte nuklear magnetisk resonans (NMR) spektroskopi og andre tests til at bestemme, hvordan modifikation af proteinets IDR påvirkede celleoverlevelse.

For eksempel, efterforskere rapporterede, at "justering" af en aminosyre i den iboende uordnede Bcl-xL-løkke gennem kemisk vedhæftning af en fosfatgruppe - svarende til justering af den regulerende knap på en rheostat - opmuntrede apoptose. Sådan mærkning kaldes phosphorylering. Fosfatgruppen fremmer binding af IDR til p53-bindingsstedet på Bcl-xL. Interaktionen blokerer ikke kun p53-binding, men NMR-resultater afslørede, at det også forvrænger og svækker Bcl-xL-binding af BH3-proteiner, hvilken, sammen med p53, kan udløse apoptose.

"NMR-spektroskopi gav indsigt, der var afgørende for at forstå den mekanisme, der hjælper med at kontrollere celleskæbnebeslutninger, " sagde Kriwacki. "Billederne på atomniveau fra NMR gav os mulighed for at spore, hvordan modifikation af den iboende uordnede region af Bcl-xL førte til øgede niveauer af pro-apoptotiske proteiner (p53 og BH3 proteiner) til at drive programmeret celledød.

"Udviklingen af ​​interne IDR'er inden for Bcl-xL og Bcl-2 gør det muligt for proteinerne at reagere fleksibelt på forskellige apoptotiske signaler, finjustering af deres regulatoriske funktioner, " sagde han. "Modifikationer af de iboende uordnede regioner, som reaktion på forskellige stressfaktorer i miljøet, er et middel til at tilpasse den anti-apoptotiske aktivitet af Bcl-xL og Bcl-2 til skiftende cellulære forhold."

For eksempel, kemoterapeutiske midler fremmer phosphorylering af IDR af Bcl-2 og øger celledød. "Dette fremhæver, hvordan den form for regulatorisk finjustering, der er beskrevet i dette papir, spiller en rolle i kræftbehandling, " sagde Kriwacki.