Anti-aging protein alpha Klothos molekylær struktur afsløret

Forskere fra UT Southwestern's Charles and Jane Pak Center for Mineral Metabolism and Clinical Research and Internal Medicine's Division of Nephrology har for nylig offentliggjort arbejde i Natur der afslører molekylstrukturen af ​​det såkaldte "anti-aging" protein alpha Klotho (a-Klotho), og hvordan det transmitterer et hormonalt signal, der styrer en række biologiske processer. Undersøgelsen blev udført i samarbejde med forskere fra New York University School of Medicine og Wenzhou Medical University i Kina.

Undersøgelser ved UTSW for to årtier siden af ​​Dr. Makoto Kuro-o, Professor i patologi, demonstreret, at mus, der mangler enten a-Klotho eller hormonet FGF23, led af for tidlig og multiple organsvigt samt andre tilstande, herunder tidlig kardiovaskulær sygdom, Kræft, og kognitiv tilbagegang. Fordi defekter i a-Klotho fører til symptomer, der ses ved aldring, forskere udlede, at a-Klotho undertrykker aldring, hvilket fører til stor interesse for, hvordan a-Klotho-proteinet kan arbejde sammen med hormonet FGF23 for at opfylde deres roller.

a-Klotho kan eksistere på overfladen af ​​en celle eller kan frigives fra cellen og cirkulere i kropsvæsker, inklusive blodet som opløseligt a-Klotho. Den cellefæstede form og den cirkulerende form for a-Klotho blev tidligere og universelt antaget at tjene helt andre funktioner.

"A-Klotho-genet [dengang kaldet Klotho] blev klonet af Dr. Kuro-o i 1997 kort før han blev rekrutteret her, og i løbet af sin embedsperiode ved UT Southwestern har han udført det mest sædvanlige arbejde på dette område, "sagde Pak Center -direktør Dr. Orson Moe." Genet beskytter mod mange sygdomme, herunder kardiovaskulær sygdom, Kræft, diabetes, ældning, neurodegeneration, og nyresygdom. A-Klotho-proteinets struktur og hvordan proteinet fungerer, imidlertid, stort set forblev et mysterium indtil dette aktuelle værk. "

Ved at give et første kig på strukturen af ​​proteinkomplekset, der omfatter FGF23 og dets co-receptorer, FGF-receptoren og a-Klotho, den seneste undersøgelse udfordrer den længe accepterede tro på, at kun den celletilknyttede form af aKlotho kan tjene som en receptor for FGF23 og derfor, at FGF23-virkningen er begrænset til væv, der har den cellebundne form.

Undersøgelsesforfattere inkluderer Dr. Moe, Professor i intern medicin og fysiologi, og Dr. Ming Chang Hu, Lektor i intern medicin og pædiatri. Dr. Moe besidder Charles Pak Distinguished Chair i mineralsk metabolisme, og Donald W. Seldin -professoratet i klinisk undersøgelse. Dr. Hu besidder Makoto Kuro-o professoratet i knogle- og nyreforskning.

En af de store, paradigmeskiftende fund afsløret ved løsning af proteinkompleksstrukturen er, at den cirkulerende form for opløseligt a-Klotho faktisk kan fungere som en co-receptor for FGF23. Dermed, den opløselige form af a-Klotho kan gå til enhver celle i kroppen og fungere som en co-receptor for FGF23, gør hver celle til et muligt mål for FGF23, repræsenterer et stort paradigmeskifte.

"a-Klotho-forskere inden for kræft, ældning, neurologisk, kardiovaskulær, og nyresygdom vil drage fordel af denne forskning, "Dr. Moe sagde." Kendskabet til proteinets struktur, sammen med dets molekylære bindingspartnere, vil gøre os i stand til i høj grad at fremme forståelsen af, hvordan a-Klotho fungerer, og også hvordan vi bedst designer terapeutiske strategier og nye midler, der enten kan aktivere eller blokere FGF23-a-Klotho-interaktion og signalering efter behov. "

Samarbejdet ledet af NYU School of Medicine strukturbiolog Dr. Moosa Mohammadi, undersøgelsen omfattede forskere fra UTSW, det Rockefeller University-baserede New York Structural Biology Center, og Wenzhou Medical University.

Undersøgelsen giver bevis for, hvordan FGF23 signalerer til celler ved at danne et kompleks med a-Klotho og de to andre molekylære partnere. Lavet af knogleceller, FGF23 -hormonet bevæger sig via blodbanen til celler i alle organer, hvor det regulerer mange aspekter af mineralsk metabolisme. Unormale FGF23 -niveauer findes i mange sygdomstilstande. Ved kronisk nyresygdom, for eksempel, høje FGF23 -niveauer menes at forårsage mange af sygdommens komplikationer og dødsfald.

Forskerne siger, at deres fund også kaster nyt lys over, hvordan nyresygdom fører til en unormal fortykkelse af hjertemuskelvæv kaldet hypertrofi, som er en ledende dødsårsag hos mennesker med nyresygdom forårsaget af forhøjet blodtryk, diabetes, og andre sygdomme. Når beskadigede nyretubuli ikke længere kan eliminere fosfat i urinen, FGF23 stiger, oprindeligt som et forsøg på at holde blodfosfat i skak. Med tiden, FGF23 kan stige til skadelige niveauer.

En fremherskende hypotese har været, at meget høje niveauer af FGF23 forårsager hypertrofi i hjertet. Men teorien forblev kontroversiel, fordi hjertevæv ikke har a-Klotho, som skal være til stede, hvis FGF23 skal signalere. De seneste fund tyder på, at a-Klotho kan "afleveres" gennem blodbanen til organer, hvor det normalt ikke er til stede. This could potentially launch drug development programs for kidney disease, sagde forskerne.

"The solution of this protein structure will guide many future studies, " Dr. Moe said. "There are numerous diseases that involve a-Klotho deficiency. Replenishment of a-Klotho by either recombinant protein injection or drugs that increase a patient's own a-Klotho will have potential therapeutic implications for neurologic, metabolisk, cardiovascular and kidney disease, and cancer."