Opdagelse rejser muligheden for at behandle neurologiske lidelser

Opdagelsen af ​​en ny klasse af enzymer i human biologi af forskere ved University of Dundee har åbnet et nyt forskningsområde, der kan gavne patienter, der lider af en række neurologiske lidelser.

Disse lidelser omfatter erhvervede neuropatier forbundet med kemoterapi og diabetes, som begge er i fremgang og påvirker patienternes livskvalitet markant. Forskerne siger, at der også er potentiale for at bremse udviklingen af ​​en række neurodegenerative sygdomme som Alzheimers og Parkinsons sygdom.

I et papir offentliggjort i tidsskriftet Natur , Dr. Satpal Virdee og kolleger beskriver den nye klasse af E3-enzym kendt som MYCBP2, som fungerer på en anden måde end andre, lignende, enzymer og tilbyder nyt potentiale for lægemiddelmål.

Dr. Virdee sagde, "Disse resultater er meget slående, og der er et reelt håndgribeligt potentiale for at udvikle lægemidler til en række neurologiske tilstande."

MYCBP2-enzymet er et af over 700 E3-enzymer i hver menneskelig celle, som er involveret i en proces kaldet ubiquitylering, en grundlæggende regulator af menneskelig biologi. Dundee er et af verdens førende centre for forskning i ubiquitylering.

E3 enzymerne er blevet identificeret som meget lovende fremtidige lægemiddelmål for sygdomme, herunder kræft, autoimmune lidelser og neurodegeneration.

Dr. Virdee og kolleger i Medical Research Council Protein Phosphorylation and Ubiquitylation Unit (MRC-PPU) på universitetets School of Life Sciences fandt ud af, at MYCBP2 fungerer på en unik måde, selektivt overføre ubiquitin til den kemisk adskilte aminosyre threonin. Denne "mærkning" af threonin-aminosyrer med ubiquitin låser op for et nyt område inden for cellulær biologi.

Dr. Virdee sagde, "Lærebøger vil fortælle dig, at ubiquitylering er en modifikation af lysinrester. Selvom der har været en håndfuld rapporter, der beskriver ikke-lysin ubiquitylering, en human E3-ligase med ikke-lysinaktivitet er forblevet uhåndgribelig, så dette er et meget væsentligt fund med fundamentale fundamenter.

"MYCBP2 virker også anderledes end andre E3-enzymer. Unikt, enzymet har to aktive steder og formidler ubiquitin-molekylet mellem dem. Dette åbner op for nye strategier til at modulere dets aktivitet til terapeutisk fordel, da det har vist sig, at at sætte bremsen på MYCBP2 kan gavne patienter, der lider af en række neurologiske lidelser.

Virdee-laboratoriet gjorde opdagelsen af, at MYCBP2 er en mekanistisk ny klasse af E3 ved at anvende kemisk biologi teknologi kendt som aktivitetsbaseret proteinprofilering. Aktivitetsbaseret proteinprofilering kræver et kemisk probemolekyle, der er skræddersyet til en bestemt enzymklasse. Virdee-laboratoriet har med succes udviklet aktivitetsbaserede prober til E3-ligaser.

Dr. Virdee sagde, "Vi håber, at dette fund illustrerer vigtigheden af ​​at finansiere langsigtet tværfaglig forskning, og jeg er taknemmelig over for MRC-enheden for at tillade mit laboratorium at gøre netop det. Sonderne er fantastiske, fordi de ikke har en forudindtaget antagelse om, hvad en E3-ligase er. burde være. De fortæller os også, hvornår E3'er er tændt eller slukket, så vi håber, at vi kan bruge denne funktion til at forstå andre E3'er, som kan være involveret i sygdomsrelevante processer."

Proberne binder sig irreversibelt til E3-enzymer, der har en bestemt type aktivitet. Virdee-laboratoriet tilføjede deres prober til humane celleekstrakter og identificerede alle de proteiner, der blev modificeret med deres probe ved massespektrometri. uventet, MYCBP2 blev mærket.

Kuan-Chuan Pao, en ph.d. studerende i Virdee-laboratoriet, der var involveret i probe-undfangelse frem til denne slående biologiske opdagelse, sagde, "Det er en slags drømme, der går i opfyldelse for en ph.d.-studerende at se, at dit daglige hårde arbejde virkelig bidrager til en kæmpe opdagelse, der udvider vores viden mod life science.

"Ud over, som uddannet kemiker, det har været mit mål at bygge bro mellem kemi og biologi, eksemplificeret ved de kemiske sonder, vi bruger til at besvare eller løse biologiske spørgsmål. Vi håber, at vi kan bruge denne kraftfulde platform til at fremskynde opdagelsen af ​​lægemidler i den nærmeste fremtid og i mellemtiden, Opdag mere spændende ny biologi."

Denne undersøgelse er udført i samarbejde med professor Daan van Aalten (University of Dundee) og Kay Hofmann (University of Cologne).

Professor Dario Alessi, direktør for MRC-PPU, sagde, "Jeg vil gerne lykønske Dr. Virdee og hans team for denne nysgerrighed-drevne opdagelse. Dette er bestemt et af de mest forbløffende gennembrud, der er gjort i vores MRC-enhed, siden jeg har været dens direktør og åbner døren til et uudforsket område af biologisk forskning som kan have stærke forbindelser til bedre forståelse af menneskelig sygdom."