David vs Goliath:Hvordan et lille molekyle kan besejre astmaanfald

En usynlig partikel kommer ind i dine lunger. Det næste, du ved, bliver det svært at trække vejret. Du har et astmaanfald. Astma er en af ​​de mest almindelige og svære at udholde kroniske tilstande. Omkring 30 millioner amerikanere oplever astmaanfald og 3 millioner har et alvorligt, terapi-resistent form af sygdommen. I nogle tilfælde, tilstanden kan være dødelig.

"På trods af udbredelsen af ​​astma rundt om i verden, terapi for denne tilstand har ikke ændret sig væsentligt, med enkelte undtagelser, i de sidste 70 til 80 år, " sagde Dr. David Corry, professor i medicin-immunologi, allergi og reumatologi ved Baylor College of Medicine. "For det meste, vi behandler stadig symptomerne på sygdommen, ikke de underliggende årsager. I dette arbejde præsenterer vi en ny måde at målrette mod en vej, vi mener er kernen i denne allergiske tilstand."

Nuværende behandlinger forsøger at lindre typiske astmasymptomer, nemlig indsnævringen af ​​luftvejene, så patienterne kan trække vejret let. Behandlinger kan også omfatte steroider for at lukke den inflammation, som forskere har troet i mange årtier, ligger til grund for luftvejskonstriktion. Betændelse i luftvejene fører til åndenød, og det kan få folk til at gå i panik og tage på skadestuen. Corrys laboratorium har studeret astma i omkring 20 år. En af deres interesser er bedre at forstå de molekylære veje, der driver luftvejskonstriktion.

Grunden til et astmaanfald

Et astmaanfald er alt andet end en simpel begivenhed. Det begynder, når miljøfaktorer - allergener - trænger ind i lungerne og aktiverer en kædereaktion af molekylære veje, der sætter gang i udviklingen af ​​sygdommen. Allergener aktiverer immunceller, rekruttere dem til lungerne og få nogle af dem til at producere et stærkt IgE-antistofrespons og andre til at udskille immunmediatorer kaldet cytokiner. Cytokinerne IL-4 og IL-13 er især nødvendige for at astma opstår. Disse cytokiner aktiverer et andet molekyle, transkriptionsfaktor STAT6, som driver ekspressionen af ​​en række gener, der i sidste ende fører til den overdrevne sammentrækning af luftvejene, der forårsager den meget frygtede åndenød.

Mus, der er gensplejset til at mangle STAT6, mangler også de reaktioner, der udløses af IL-4/IL-13/STAT6-interaktionen, og er fuldstændig resistente over for astmaanfald.

"STAT6 er i epicentret for de immunresponser, der medierer astma, så vi ledte efter et middel til at blokere STAT6-aktivering, " sagde Dr. J. Morgan Knight, post-doc i Corry-laboratoriet. "For at aktivere STAT6, IL-4 og IL-13 binder til deres tilsvarende receptorer på immunceller. Disse receptorer deler en kritisk underenhed kaldet IL4R-alfa, der aktiverer STAT6. Imidlertid, yderligere forskning fra vores laboratorium har vist, at helt andre receptorer også kan aktivere STAT6. Så, vi fokuserede vores indsats på at udvikle et lille molekyle, der ville binde til og hæmme STAT6-aktivitet direkte."

David besejrer Goliat

Sådanne anstrengelser er ikke ringe. Corry, Knight og deres kolleger skulle designe et lille molekyle, der var i stand til specifikt at målrette STAT6, som er inde i lungernes celler, uden også at udløse uønskede bivirkninger.

"Efter flere års arbejde, det lykkedes, " sagde Knight. "Vi har kemisk syntetiseret et lille molekyle kaldet PM-43I, der kan hæmme STAT6-afhængig allergisk luftvejssygdom hos mus. I øvrigt, PM-43I reverserede allerede eksisterende allergisk luftvejssygdom hos mus med en minimumsdosis på 0,25 μg/kg. Vigtigt, PM-43I blev effektivt fjernet gennem nyrerne og havde ingen langtidstoksicitet. Vi konkluderede, at PM-43I repræsenterer det første af en klasse af små molekyler, der kan være egnede til yderligere klinisk udvikling som et terapeutisk lægemiddel mod astma."

En stor fordel ved at udvikle PM-43I som et astmalægemiddel, der specifikt retter sig mod en vej, der er nødvendig for sygdommen, er, at folk sandsynligvis ikke har brug for steroidbehandlinger på samme tid, hvilket er, hvad nuværende astmamedicin nogle gange er parret med. Steroider lukker inflammation, men også andre immunresponser, såsom kroppens evne til at bekæmpe en infektion. Forskernes arbejde viser, at behandling med deres lille molekyle faktisk kan kontrollere astmaen uden at forringe musenes evne til at bekæmpe patogener." Dette er vigtigt, fordi der er en højere forekomst af lungebetændelse hos mennesker med astma, formentlig på grund af de steroider, de tager, " sagde Corry. "Steroider nedbryder hele immunsystemet, men vores lille molekyle retter sig specifikt mod den vej, der fører til astma, kompromisløse de andre veje, der tillader kroppen at bekæmpe sygdom. Vi forventer, at patienter behandlet med vores lille molekyle ikke har brug for steroider, da vores behandling alene ville være i stand til at kontrollere astmaen. Følgelig, disse patienters evne til at bekæmpe infektioner ville ikke blive påvirket."

Selvom andre grupper har udviklet monoklonale antistoffer, der effektivt retter sig mod IL4R-alfa og hæmmer STAT6-afhængig allergisk sygdom, og disse antistoffer er tæt på at blive godkendt af Food and Drug Administration, forskerne mener, at deres lille molekyle tilgang giver unikke fordele sammenlignet med de meget større antistoffer.

"Vi tror, ​​at vores lille molekyle giver mulighed for at være nemmere at fremstille og billigere end den monoklonale antistof-tilgang, " sagde Corry. "Også, mennesker kan udvikle følsomhed eller tolerance over for den monoklonale antistofbehandling. På den anden side, vores forbindelse er et kemisk syntetiseret meget lille molekyle, så vi tror, ​​der er en mindre chance for, at folk vil udvikle en følsomhed over for det. Ud over, vi tror, ​​at vores lille molekyle er bedre i stand til at blokere STAT6 end antistofferne."

"Jeg er mest spændt på potentialet for virkelig at påvirke sygdommen, " sagde Knight. "Jeg tror, ​​at hvis vores lille molekyle tilgang kan hjælpe lungerne med at løse den kroniske betændelse, der driver astmaanfaldene, det er måske også muligt at løse deres tilstand."

"Den ideelle måde at håndtere enhver lidelse på er at komme til roden, den grundlæggende underliggende årsag. Ved astma, vi kan opdele det i endogene faktorer, i dette tilfælde inflammatorisk, hvor STAT6 kommer ind, og så miljøet, og det er de næsten usynlige partikler, " sagde Corry. "Ideelt set, vi ville målrette mod begge disse på samme tid. Dette er vores første skud på at anvende en moderne forståelse af sygdom til terapi. Det er det, jeg er mest begejstret for, udvikle en moderne tilgang til behandling af denne almindelige lidelse, " sagde Corry. Forskerne arbejder på at flytte dette lille molekyle til næste fase af test i kliniske forsøg for en dag at gøre det tilgængeligt for folk.

Læs alle detaljer om dette arbejde i Journal of Biological Chemistry .