Enigma med fedtsyremetabolisme løst - enzymform styrer aktiviteten

Kernekomponenterne i alt kropsfedt er fedtsyrer. Deres produktion initieres af enzymet ACC. Forskere ved Universitetet i Basel's Biozentrum har nu demonstreret, hvordan ACC samles til forskellige filamenter. Som forskerne rapporterer i Natur , typen af ​​dannet filament styrer enzymets aktivitet, og dermed fedtsyreproduktion.

Fedtstoffer er meget forskellige molekyler, der tjener som brændstof og energilagring, og de udgør byggestenene til cellemembraner, hormoner og budbringere. På trods af de mange forskellige fedtstoffer, alle fedtsyrerne stammer fra det samme forstadie. Et enkelt enzym starter dets produktion:acetyl-CoA-carboxylase (ACC). ACC er derfor omdrejningspunktet for fedtsyresyntese, og forståelsen af ​​dens arkitektur er afgørende for behandling af mange sygdomme.

Mens enzymet og dets funktion i stofskiftet har været kendt i næsten 60 år, videnskabsmænd har forstået meget lidt om strukturen af ​​ACC. Faktisk, moderne biokemi lærebøger fortsætter med at vise gamle og slørede billeder af filamenter dannet af ACC, efterlader hvordan og hvorfor filamentdannelse en gåde. Nu, et team af forskere ledet af prof. Timm Maier fra Biozentrum ved universitetet i Basel har skærpet billedet. "Vi har løst dette mangeårige puslespil inden for stofskifte, " rapporterer Maier. "Belysning af de detaljerede arkitekturer af ACC filamenter afslørede deres indvirkning på enzymatisk aktivitet."

ACC er en nøgleregulator for stofskiftet og pacemakerenzymet for fedtsyreproduktion. Derfor, reguleringen af ​​ACC-aktivitet er meget kompleks. Kun omkring halvdelen af ​​ACC-enzymet katalyserer kemiske reaktioner, mens den anden halvdel er ansvarlig for at kontrollere ACC-aktivitet, fungerer som en sensor for efterspørgslen efter ACC-produkter og fungerer som tænd-sluk-knap for enzymet.

ACC-aktivitet er ikke altid den samme. Afhængig af dens form, aktiviteten er høj eller lav. Metabolitter, der signalerer et overskud af kulhydrater, driver enzymet til dets aktive tilstand. "Snesevis af ACC-enzymer er forbundet til at danne en enkelt filament, " siger Maier. "I denne filament, de enzymatiske domæner er stabilt arrangeret til funktionelt at interagere med hinanden. Kun da kan ACC effektivt katalysere kemiske reaktioner og stimulere fedtsyreproduktionen. Når ACC ikke er integreret i en filament, de enzymatiske domæner er fleksibelt forbundet og samarbejder ikke produktivt." ACC kan også slukkes ved filamentdannelse. Specifikke kontrolfaktorer tvinger ACC til at danne inaktive filamenter, hvor de enzymatiske domæner er strengt adskilte. Denne alsidige reguleringsmåde ved at ændre enzymets overordnede form er unik og var tidligere ukendt.

ACC som målstruktur for lægemiddeludvikling

På grund af dets afgørende rolle i stofskiftet, ACC er et vigtigt mål for lægemiddeludvikling. Hæmning af ACC-aktivitet har potentiale til at bekæmpe cancer eller visse virusinfektioner, fordi hurtigt prolifererende tumorceller og membranomsluttede vira kræver en særlig stor mængde fedtsyrer som membrankomponenter. ACC kan også tjene som et mål for at kontrollere risikofaktorer for udvikling af hjerte-kar-sygdomme og diabetes forbundet med afvigende lipid- og kulhydratmetabolisme, opsummeret som "metabolisk syndrom." Denne undersøgelse åbner nye muligheder for udvikling af selektive ACC-hæmmere, der interfererer med aktiveringen og filamentdannelsen af ​​ACC og i sidste ende begrænser fedtsyrebiosyntesen.