Transport af lipidkonjugeret floxuridin med naturligt serumalbumin til levering til kræftceller

Hvordan kan eliminering af terapeutiske midler fra blodbanen eller deres tidlige enzymatiske nedbrydning undgås ved systemisk levering? Kinesiske forskere har nyudviklet en metode til at binde en etableret kræftterapeutisk, floxuridin, med naturligt serumalbumin til transport og levering til kræftceller. I journalen Angewandte Chemie , forfatterne demonstrerer den automatiserede syntese af en konjugeret floxuridinpolymer, dens vellykkede transport og levering, og dens effektivitet til at stoppe tumorvækst.

Hvordan kan vi få et lægemiddel til sit mål? På trods af store fremskridt inden for nanocarrier -forskning, problemet er stadig vedvarende, især inden for kræftbehandling. Under transport i blodbanen, kræftlægemidlet kan forstyrre raske celler, eller de kan nedbrydes af enzymer eller elimineres fra kroppen, før de kommer ind i tumorvævet. Overvejer et naturligt og sikkert transportsystem, Weihong Tan og kolleger ved Hunan University, Kina, og University of Florida, USA, valgte endogent serumalbumin som en mulig nanotransportør. For at sikre binding af antimetabolitten floxuridin til albumin, de var nødt til at ændre det.

Floxuridin er et fluoreret pyrimidin -nukleosid og antimetabolit, som hæmmer enzymerne til DNA -syntese. Dens oligomer, et oligonukleotid på 10 enheder, er endnu mere effektiv og er aktivt internaliseret i cellen. For at gøre det transportabelt med serumalbumin, Prof. Tan og hans gruppe besluttede at forsyne oligonukleotidet med hydrofobe alkylkæder som en linker. Dette var nødvendigt, fordi albumin naturligt transporterer lipofile molekyler, såsom lipider og kolesterol, men ikke negativt ladede oligonukleotider.

Syntesen af ​​det alkylkæde-konjugerede floxuridin-oligonukleotid indeholdende 20 enheder (LFU20) forløb på en DNA-syntetizer. Forfatterne testede forbindelsen for dets interaktion med serumalbumin, celle internalisering, transport gennem blodbanen i tumorimplanterede mus, og tumorproliferation. De observerede, at selvom en stor brøkdel af stoffet stadig forlod kroppen, en meget højere andel end i kontrolgruppen akkumuleret i tumoren. Der, lægemidlet blev internaliseret i cellerne. Den "forbedrede permeabilitet og retentionseffekt" styrede akkumuleringen, en veletableret effekt i tumorforskning. I cellerne, lysosomerne optager stoffet, og enzymer frigiver den antimetaboliske floxuridinstruktur, forfatterne bemærker.

Forskerne rapporterede, at tumorproliferation blev standset af den lipidkonjugerede forbindelse, der henviser til, at det gratis FU20 -lægemiddel uden lipidanker ikke kunne stoppe tumorvækst. Det betyder, at LFU20 ser ud til at "hitchhike" med albumin for at finde målcellerne og akkumulere deri. Forfatterne påpegede også, at stoffet let fremstilles ved automatiseret syntese, og den hydrofobe lipidhale, som sikrer albuminaffiniteten, kan let inkorporeres ved 5'-enden af ​​oligonukleotidet. Hitchhiking med drabspotentiale betaler sig ved levering af medicin.