Nogle eksisterende kræftbekæmpende lægemidler kan delvis virke ved at målrette mod RNA, undersøgelse viser

Styrker opfattelsen af, at RNA bør betragtes som et vigtigt lægemiddelopdagelsesmål, forskere ved Scripps Research har fundet ud af, at flere eksisterende, FDA-godkendte lægemidler mod kræft virker muligvis, delvis, ved at binde tæt til RNA, regulatorerne for livets grundlæggende aktiviteter inden for celler. Forskningen tilbyder en anden tilgang til at håndtere sygdomme, der er blevet betragtet som "utilbørlige, "herunder amyotrofisk lateral sklerose (ALS), muskeldystrofi, cystisk fibrose og visse kræftformer.

"Kendte lægemidler fremstillet i den æra, hvor RNA'er ikke blev betragtet som lægemiddelmål, er, faktisk, bindende RNA, og forårsager nogle af lægemidlets virkninger ved at modulere mål, der ikke tidligere blev overvejet, "siger kemiker Matthew D. Disney, Ph.d., professor på Florida campus for Scripps Research, der ledede undersøgelsen. "Vi fandt brede lægemiddelklasser, der binder RNA. Der er grund til at tro, at ikke kun kendte lægemidler kan binde RNA i en sygdomssituation, men der er flere beviser for, at man bør overveje RNA som et mål i lægemiddelopdagelsesindsatsen. "

Mens universet af menneskelige proteiner består af omkring 20, 000 sorter, universet af menneskelige RNA'er er tættere på 200, 000, muligvis tilbyde andre effektive muligheder for at gribe ind, Siger Disney.

Papiret, "Godkendte anti-kræftlægemidler målretter mod onkogene ikke-kodende RNA'er, "fremgår af journalen Cellekemisk biologi 28. juni.

De fleste lægemidler på markedet i dag kommer i form af piller, der indeholder aktive lægemidler til små molekyler. Gennem en proces kaldet strukturbaseret lægemiddeldesign, kemikere optimerer sådanne små molekyllægemidler til at binde selektivt og tæt til deres biologiske mål. Målet er generelt lommen til et protein, der er vigtigt i sygdomsprogression.

Men der er begrænsninger for små molekyler. Fordi proteiner er store og indeholder mange folder og sprækker, nogle gange er centrale sygdomsdrevende områder utilgængelige for lægemidler med små molekyler. Dette problem har inspireret Disney og andre forskere til at se nærmere på sygdommens rødder. Fordi RNA'er er involveret i samling af proteiner i celler, nogle har en hypotese om, at "utilbørlige" sygdomme kan modificeres før proteinfremstilling, på RNA -niveau.

Disney siger, at han er stødt på skepsis over for værdien af ​​at forfølge RNA-bindende småmolekyleterapier. Tanken var, at RNA'er blev præsenteret for udfordrende et mål på grund af deres størrelse, bevægelse, foranderlighed og usikker specificitet. RNA'er er formskiftere, og generelt menes at mangle klart definerede strukturer, som et lægemiddel med et lille molekyle naturligvis kunne binde sig til. Alligevel hele tiden, som den nye undersøgelse viser, eksisterende lægemidler har gjort netop det - og bundet definerede lommer i et RNA - siger Disney.

For at undersøge hans hypotese, Disney udviklede et system til hurtigt at teste et stort bibliotek med eksisterende lægemidler mod en lang række RNA -molekyler. Han kalder sit testsystem AbsorbArray.

"I bund og grund, vi fandt ud af en måde, hvorpå vi kunne teste millioner af kombinationer af medicin med små molekyler og RNA -folder, der binder til hinanden, "Siger Disney.

Med AbsorbArray, forskerne identificerede de tre lægemidler, der var bundet til en type mikroRNA, og fandt ud af, at de var mikroRNA'er involveret i enhver kræftsygdom. Stofferne, kaldet kinase- og topoisomerasehæmmere forstyrre ekspression af et mikroRNA kaldet miR-21. Ved yderligere test, det blev klart, at interferens med det mikroRNA forhindrede kræftceller i at invadere væv.

"Disse data understøtter hypotesen om, at meget gennemsnitligt udseende små molekylemedicin kan målrette mod RNA, "Siger Disney.

Udførelse af eksperimentet kræves ved hjælp af et bibliotek med kendte små molekyllægemidler, og teste dem mod et andet bibliotek, af præ-messenger RNA, en proces Disney kaldet todimensionel kombinatorisk screening. Han blev hjulpet i denne indsats af Arnab K. Chatterjee, Ph.d., ved California Institute for Biomedical Research (Calibr), en afdeling af Scripps Research, som leverede RNA -splejsningsmodulatorbiblioteket til eksperimenterne.

"Det, der er særligt interessant for mig som kemiker, er, hvordan eksisterende forbindelser, der er blevet testet i klinikken og optimeret på et proteinmål, kan have yderligere nye aktiviteter i målretning af RNA, "Siger Chatterjee.

Ser frem til, det næste spørgsmål er, om selektiviteten og lægemiddellignende egenskaber af disse anticancerforbindelser vil strække sig til andre sygdomme end kræft, Siger Chatterjee.

I de seneste år, Disney-laboratoriet har fundet RNA-bindende molekyler anvendelige på mange sygdomme, herunder ALS, myotonisk dystrofi type 2, tredobbelt negativ brystkræft, betændelse, cystisk fibrose, Alport syndrom og mere. AbsorbArray-fundene understreger den sandsynlige værdi af fortsat at flytte disse sygdomsrelevante RNA-bindende forbindelser mod en klinisk indstilling, Sagde Disney.

"Lægemidler, som patienter tager hver dag, tilsyneladende målrettet mod RNA, som først for nylig betragtes som et mål for småmolekylær medicin, "Siger Disney." Da nye RNA'er viser sig at forårsage sygdom, rutinemæssige lægemidler kan identificeres for at målrette dem. Dette ville ændre opfattelsen af ​​RNA'er som en eftertanke i opdagelse af lægemidler og bringe dem i spidsen. "

Andre forfattere af undersøgelsen, "Godkendte anti-kræftlægemidler målretter mod onkogene ikke-kodende RNA'er, "omfatter Sai Pradeep Velagapudi, Matthew G. Costales, Balayeshwanth R. Vummidi, Yoshio Nakai, Alicia J. Angelbello, Tuan Tran, Hafeez S. Haniff, Yasumasa Matsumoto, Zi Fu Wang og Jessica L. Childs-Disney fra Scripps Research og Arnab K. Chatterjee fra California Institute for Biomedical Research (CALIBR).

Dette arbejde blev støttet af Scheller Graduate Student Fellowship, et Swiss National Science Foundation Early Postdoc Mobility Fellowship, og National Institutes of Health (tilskud 5R01GM097455).

"Lægemidler, som patienter tager hver dag, tilsyneladende målrettet mod RNA, som først for nylig betragtes som et mål for småmolekylær medicin, "Siger Disney." Da nye RNA'er viser sig at forårsage sygdom, rutinemæssige lægemidler kan identificeres for at målrette dem. Dette ville ændre opfattelsen af ​​RNA'er som en eftertanke i opdagelse af lægemidler og bringe dem i spidsen. "