Immunterapi for dødelige bakterier viser tidligt lovende

Hvis immunterapi – udnyttelse af kroppens immunsystem – kan ødelægge kræftceller, som det er blevet påvist, hvorfor ikke prøve at få kroppens immunsystem til at bekæmpe dødelige bakterier?

Det spørgsmål driver Marcos Pires' stræben efter, hvad han kalder bakteriel immunterapi eller immunobiotika - ved at bruge det menneskelige immunsystems kraftfulde mekanismer til at forhindre indtrængen og kolonisering af patogener for at besejre de mest dødbringende, antibiotika-resistente bakterier.

Pires og hans forskerhold ved Lehigh University, hvor Pires er lektor ved Institut for Kemi, har tidligere demonstreret en vellykket metode til at mærke overfladen af ​​Gram-positive bakterier med antigene epitoper – den del af et fremmed stof, der genkendes af immunsystemet – og derefter udløse rekrutteringen af ​​endogene antistoffer.

Imidlertid, ifølge Pires, den metode var ineffektiv over for gramnegative bakterier, som har et ekstra lag af beskyttelse omkring sig. Gram-negative bakterier - som inkluderer Pseudomonas aeruginosa , forbundet med alvorlige sygdomme som lungebetændelse og sepsis, og den fødevarebårne Escherichia coli ( E coli )-er blandt de sværeste bakterier at ødelægge og de mest dødbringende. Disse bakterier udvikler sig konstant, gør de nuværende antibiotika magtesløse - og pipelinen for nye antibiotika er ved at tørre ud.

Nu, Pires og hans team har designet en strategi, der tager sigte på at mærke gramnegative bakterier til destruktion via små molekylekonjugater, som de har skabt, der specifikt er hjemsted for bakterielle celleoverflader og udløser et immunrespons. Forskerne beskriver deres arbejde i et papir, der skal publiceres i Cellekemisk biologi kaldet:"Syntetisk immunterapi mod gramnegative patogener."

De små molekyle konjugater, de har skabt, blev samlet ved hjælp af polymyxin B (PMB) - et antibiotikum, der i sagens natur binder sig til overfladen af ​​Gram-negative patogener - og antigene epitoper, der rekrutterer antistoffer fundet i humant serum.

"For at målrette mod disse bakterier, vi henvendte os til en gammel klasse af antibiotika kendt som colistin, " siger Pires. "Colistin er en sidste udvej antibiotikum. Tilfældigvis ødelægger den bakterier ved at lande på dens overflade. Vi modificerede colistin med et middel, der tiltrækker antistoffer på overfladen af ​​bakterierne og byggede en forbindelse, der både direkte dræber bakterier og samtidig inducerer et immunrespons."

Deres forbindelse retter sig mod patogene bakterier på to forskellige måder for at generere et meget lovende forspring i immunterapeutiske midler til avanceret testning. Holdet udførte eksperimenter ved hjælp af et panel af gramnegative patogener, inklusive E coli . De behandlede bakterierne med deres forbindelser i ægte humant serum og observerede et signifikant fald i antallet af levende bakterier.

Dette er en klar indikation, siger Pires, at metoden virker ved med succes at udnytte immunsystemet til at målrette mod denne farlige sygdomsfremkaldende bakterie.

"Med dette en-to slag mod disse svært dræbende bakterier, vi mener, at der er et stort potentiale for in vivo test for at evaluere dem yderligere, siger Pires.

Forskningen bragte Pires' gruppe i kontakt med Lehigh-kollegaen, Wonpil Im, den præsidentielle begavede stol i sundhed og professor i biologiske videnskaber og bioteknik, i en synergistisk, tværfagligt samarbejde. Jeg er, som er medforfatter på papiret, bruger beregningsbiofysik til at lære, hvordan antibiotika gennemsyrer bakteriemembraner og målretter bakterier til ødelæggelse. Hans forskergruppe har udviklet CHARMM-GUI, et forskningsprogram med åben adgang, der simulerer komplekse biomolekylære systemer mere enkelt og mere præcist end tidligere muligt. Værktøjet bliver stadig mere værdifuldt, efterhånden som flere bakterier udvikler resistens over for antibiotika.

"I optimeringsfasen, siger Pires, "vi gik i forbindelse med Im-forskningsgruppen for at modellere, hvordan overfladesammensætningen af ​​bakterierne kan hindre eller hjælpe med aktivering af immunsystemet."

I avisen, forfatterne skriver:"Som konklusion, vi har designet og syntetiseret en unik klasse af immunterapeutiske midler, der udnytter polymyxiners lipid A-bindende stillads til at dekorere overfladen af ​​gramnegative bakterier med haptener. Vi viste, at de mest potente medlemmer af dette panel udløser opsonisering af E coli og P. aeruginosa . Mest væsentligt, det ledende middel inducerede CDC-baseret drab af E coli . Genindførelse af den membranforstyrrende fedtsyrehale genoprettede dens iboende antimikrobielle aktivitet. Endelig, vi viste, at dette middel kan målrette og mærke overfladen af ​​Gram-negative patogener i en levende vært. I fremtiden, vi planlægger at udvide vores in vivo undersøgelser til komplekse dyr for at fastslå egnetheden af ​​denne klasse af molekyler til at bekæmpe infektioner. I øvrigt, vi vil undersøge, hvordan vores strategi kan bruges til at inducere podning af eksogene haptener på bakterielle celleoverflader med det mål at give finere kontrol med antistofniveauer."