Computermodel afslører effekten af ​​øget kolesterol på specifik ionkanal i hjertet

Ved hjælp af en computermodel, forskere fra North Carolina State University og University of Illinois i Chicago har afsløret effekten af ​​øgede mængder kolesterol på en bestemt ionkanal, der er involveret i regulering af kaliumniveauer i hjertet. Arbejdet kaster yderligere lys over interaktioner mellem kolesterol og hjertefunktion og kan have indflydelse på fremtidige hjerteterapier.

Ionkanaler er proteiner placeret i en cellemembran, der kontrollerer transporten af ​​ioner mellem en celles omgivende miljø og det indre af cellen. Den elektriske strøm, der gør det muligt for hjertemusklen at trække sig sammen, er et produkt af en række ionoverførsler over cellemembranen. Hver hjertecelle har ionkanaler i membranen, der transporterer et specifikt ladet atom - såsom calcium, natrium, eller kalium - fra det ydre miljø ind i hjertecellen.

Belinda Akpa, assisterende professor i integreret syntese- og systembiologi og elektro- og computerteknik ved NC State og medtilsvarende forfatter til et papir, der beskriver forskningen, så på effekten af ​​kolesterolmolekyler på en bestemt ionkanal, kaldet Kir2, som regulerer overførslen af ​​kalium til hjerteceller.

"Kolesterol er ikke i sig selv en dårlig ting, " siger Akpa. "Det er altid til stede i cellemembranen. Når niveauet af kolesterol ændrer sig, begynder vi at få problemer. I betragtning af at kolesterol er noget i retning af 30 procent af en normal membran, vi ønskede at forstå, hvorfor en relativt lille stigning - fra omkring 30 til 40 procent - pludselig får tingene til at gå galt."

Akpa, University of Chicago i Illinois Ph.D. studerende Nicolas Barbera, og co-korresponderende forfatter Irena Levitan, professor i medicin, farmakologi, og bioingeniør ved University of Illinois i Chicago, brugt computermodellering til at afsløre måderne, hvorpå kolesterolmolekyler interagerer med Kir2-ionkanalen. De fandt ud af, at mens individuelle kolesterolmolekyler ikke binder sig stærkt til Kir2-kanalen, forøgelse af kolesterolniveauerne gjorde disse interaktioner mere talrige, i det væsentlige overvældende kanalen.

Proteiner og små molekyler interagerer ofte som låse og nøgler, hvor kun et specifikt molekyle kan passe ind i en bestemt region på proteinet. Disse interaktioner får proteinet til at ændre form - i tilfældet med Kir2, kolesterol, der glider ind i disse regioner, forstyrrer proteinets forsøg på at åbne eller lukke for at tillade kaliumioner i en hjertecelle. I deres model, Akpa, Barbera og Levitan identificerede fire "låse" på Kir2-ionkanalen, som kolesterolmolekyler forsøgte at optage.

"Kolesterol kan faktisk høre hjemme i nogle af disse låse, men vi ser også, at den forsøger at flytte ind på steder, der nok burde være ubesatte, som forstyrrer proteinets evne til at ændre sin form på en måde, der tillader det at åbne og lukke normalt, " siger Akpa. "Dette er et problem, fordi celler kræver ionkanaler for at orkestrere en sofistikeret koreografi af ioner, der bevæger sig ind og ud på forskellige tidspunkter. I det væsentlige, det er som at tage en symfoni af ionbytninger og indsætte en forkert tone."

Fremtidens arbejde for teamet vil fokusere specifikt på, hvordan yderligere kolesterol ændrer proteinets evne til at åbne og lukke.

Værket vises i Biofysisk tidsskrift .