Nye antibakterielle lægemidler udviklet ved University of Eastern Finland

Forskere ved University of Eastern Finland har udviklet nye antibakterielle forbindelser, med fokus på rollen som LsrK kinase. LsrK kinase er et protein involveret i bakteriel kommunikation. I en ny undersøgelse offentliggjort i ChemMedChem , forskerne udforsker LsrK kinase som et mål i antibakterielt lægemiddeldesign.

I en æra med øget antibiotikaresistens, det er nødvendigt at fokusere på at udvikle nye antibakterielle midler. Stigende resistens alarmerer os efter de traditionelle mekanismer for antibiotika til udvikling af lægemidler. Behandler dette, INTEGRATE -konsortiet fokuserede på at validere nye mål, der kan bruges i fremtidig antibakteriel lægemiddeludvikling. Quorum sensing (QS) er en proces med bakteriel kommunikation involveret i værtskoloniseringen, virulensfaktorer produktion, dannelse af biofilm og etablering af infektioner. Følgelig, undersøgelse af kvorumdæmpende og hæmmende midler, som ville forstyrre produktionen og behandlingen af ​​QS -mediatorer, er blevet en ny strategi for udvikling af antivirulensmidler.

QS medieres af signalmolekyler kaldet autoinducers (AI) på en befolkningstæthed afhængig måde. AI-2-signalmolekylet er, afledt af forløber 4, 5-dihydroxy-2, 3-pentandion (DPD), involveret i såvel intraspecies som kommunikation mellem arter. LsrK er en kinase involveret i phosphoryleringen af ​​AI-2-molekyler, som (dvs. den phosphorylerede form af AI-2) yderligere regulerer QS-vejen. Dermed, inhibering af LsrK kan føre til inaktivering af kvorumfølelse og forstyrre patogenesen.

Der er ingen rapporterede hæmmere eller proteinstruktur af LsrK (indtil 2018). Dermed, Forskere fra det østlige Finlands universitet begyndte lægemiddeldesignindsatsen ved at modellere LsrK -proteinstrukturen ved hjælp af beregningsmetoder. Den modellerede proteinstruktur blev brugt til screening af det sammensatte bibliotek, der er tilgængeligt på Institute for Molecular Medicine Finland. De prioriterede hits blev testet i eksperimentelle assays for LsrK -hæmning ved Helsinki Universitet. Denne undersøgelse resulterede i to primære hits, som yderligere blev bekræftet ved en analog baseret tilgang. Denne analoge tilgang resulterede i yderligere fire hits af mikromolær aktivitet mod LsrK.

De identificerede LsrK -hæmmere gennem denne undersøgelse er den første klasse af LsrK -hæmmere rapporteret til dato. Disse hits vil blive optimeret yderligere for at opnå høj affinitet og fungere som nyttige værktøjer til at forbedre vores forståelse for hæmning af LsrK i AI-2-vejen og dens betydning som en potentiel antivirulensstrategi. I betragtning af den begrænsede viden om LsrK -struktur, vores undersøgelse giver et godt overblik over proteinets adfærd og et perfekt udgangspunkt for bedre at forstå proteinsubstratets dynamik og hvordan man forstyrrer det.